09.11.2020 - Weizmann Institute of Science

Geheimnisvolles Molekül in Bakterien entpuppt sich als Wächter

Ungewöhnliche Strukturen in Bakterienzellen verhindern die Ausbreitung einer Virusinfektion

Eigenartige Hybridstrukturen, so genannte Retronen, die zur Hälfte aus RNA und zur Hälfte aus einzelsträngiger DNA bestehen, kommen in vielen Bakterienarten vor. Seit ihrer Entdeckung vor rund 35 Jahren haben Forscher gelernt, wie man Retronen zur Herstellung von Einzelstrang-DNA im Labor verwendet, aber niemand wusste, welche Funktion sie in den Bakterien haben, trotz intensiver Forschung. In einer in Cell veröffentlichten Arbeit berichtet ein Team des Weizmann-Instituts für Wissenschaft über die Lösung des seit langem bestehenden Rätsels: Retronen sind "Wächter" des Immunsystems, die das Überleben der Bakterienkolonie sichern, wenn sie von Viren infiziert wird. Neben der Aufdeckung einer neuen Strategie, mit der sich Bakterien gegen eine Virusinfektion schützen - eine Strategie, die der des pflanzlichen Immunsystems überraschend ähnlich ist -, enthüllte die Forschung viele neue Retronen, die in Zukunft das Instrumentarium zur Genombearbeitung ergänzen könnten.

Die Studie, die im Labor von Prof. Rotem Sorek von der Abteilung Molekulargenetik des Instituts durchgeführt wurde, wurde von Adi Millman, Dr. Aude Bernheim und Avigail Stokar-Avihail in seinem Labor geleitet. Sorek und sein Team machten sich nicht daran, das Rätsel des Retrons zu lösen; sie suchten nach neuen Elementen des bakteriellen Immunsystems, insbesondere nach Elementen, die den Bakterien bei der Abwehr von Virusinfektionen helfen. Ihre Suche wurde dadurch erleichtert, dass sie kürzlich herausfanden, dass die Gene des bakteriellen Immunsystems dazu neigen, sich im Genom innerhalb so genannter Verteidigungsinseln zusammenzuschließen. Als sie die einzigartige Signatur des Retrons innerhalb einer bakteriellen Verteidigungsinsel entdeckten, beschloss das Team, weitere Untersuchungen durchzuführen.

Ihre erste Forschung zeigte, dass dieses Retron definitiv am Schutz der Bakterien gegen die Viren beteiligt war, die als Phagen bekannt sind und auf die Infektion von Bakterien spezialisiert sind. Als die Forscher weitere Retronen in der Nähe bekannter Abwehrgene genauer untersuchten, stellten sie fest, dass die Retronen immer - physisch und funktionell - mit einem anderen Gen verbunden waren. Wenn entweder das begleitende Gen oder das Retron mutiert war, waren die Bakterien bei der Bekämpfung der Phageninfektion weniger erfolgreich.

Die Forscher machten sich dann auf die Suche nach mehr solcher Komplexe in Abwehrinseln. Schliesslich identifizierten sie rund 5'000 Retronen, viele davon neu, in verschiedenen Verteidigungsinseln zahlreicher Bakterienarten.

Um zu überprüfen, ob diese Retronen allgemein als Immunmechanismen funktionieren, transplantierten die Forscher viele Retronen, eine nach der anderen, in Labor-Bakterienzellen, denen Retronen fehlten. Wie sie vermuteten, fanden sie in einer grossen Anzahl dieser Zellen Retronen, die die Bakterien vor Phageninfektionen schützen.

Wie machen die Retronen das? Das Forschungsteam konzentrierte sich auf eine bestimmte Art von Retronen und verfolgte ihre Wirkung bei einer Phageninfektion. Der Zellselbstmord, von dem man einst glaubte, er gehöre nur vielzelligen Organismen, ist ein Mittel der letzten Wahl, um eine weit verbreitete Infektion abzubrechen - wenn der Selbstmordmechanismus schnell genug arbeitet, um die Zelle zu töten, bevor das Virus damit fertig ist, Kopien von sich selbst anzufertigen und sich auf andere Zellen auszubreiten.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass Retronen die Phageninvasion selbst nicht wahrnehmen, sondern vielmehr einen anderen Teil des Immunsystems beobachten, der als RecBCD bekannt ist und eine der ersten Verteidigungslinien des Bakteriums darstellt. Wenn es erkennt, dass der Phage das RecBCD der Zelle manipuliert hat, aktiviert das Retron sein Programm durch die zweiten, verbundenen Gene, um die infizierte Zelle zu töten und den Rest der Kolonie zu schützen.

"Das ist eine clevere Strategie, und wir haben herausgefunden, dass sie ähnlich funktioniert wie ein Schutzmechanismus, der in Pflanzenzellen eingesetzt wird", sagt Sorek. "Genau wie Viren, die Pflanzen infizieren, sind Phagen mit einer Vielzahl von Inhibitoren ausgestattet, um verschiedene Teile der Immunantwort der Zelle zu blockieren", sagt Sorek. Das Retron, wie ein Schutzmechanismus, von dem man weiß, dass er in Pflanzen existiert, muss nicht in der Lage sein, alle möglichen Inhibitoren zu identifizieren, um die Funktion eines bestimmten Immunkomplexes in den Griff zu bekommen. Infizierte Pflanzenzellen wenden diese Methode der "abortiven Infektion" an, indem sie einen kleinen Bereich eines Blattes oder einer Wurzel abtöten, um die Pflanze selbst zu retten. Da die meisten Bakterien in Kolonien leben, kann dieselbe Strategie das Überleben der Gruppe fördern, selbst auf Kosten der einzelnen Mitglieder".

Retronen sind für die Biotechnologie deshalb so nützlich, weil sie mit einem Stück RNA beginnen, das die Vorlage für die Synthese des DNA-Strangs darstellt. Diese Schablone in der Retronensequenz kann gegen jede gewünschte DNA-Sequenz ausgetauscht und, manchmal in Verbindung mit einem anderen Werkzeug aus dem bakteriellen Immunwerkzeugkasten - CRISPR - verwendet werden, um Gene auf verschiedene Weise zu manipulieren. Sorek und sein Team glauben, dass sich innerhalb der vielfältigen Liste der von ihnen identifizierten Retronen mehr als nur ein paar wenige verstecken, die bessere Vorlagen für spezifische Bedürfnisse bei der Genbearbeitung bieten könnten.

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