Induction de la mort cellulaire chez les cellules cancéreuses du pancréas
Une nouvelle approche thérapeutique a été mise au point pour traiter un cancer du pancréas particulièrement agressif
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Des chercheurs du Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC) de l’Université de Cologne ont découvert un mécanisme jusqu’alors inconnu qui rend la plupart des cellules cancéreuses du pancréas sensibles à une forme de mort cellulaire programmée. L’équipe, dirigée par le professeur Silvia von Karstedt, a démontré que les cellules cancéreuses présentant des mutations du gène KRAS développent une vulnérabilité qui peut être exploitée pour éliminer les cellules tumorales dans des modèles précliniques. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer du pancréas. L’étude intitulée « Oncogenic KRAS-Driven type I Interferon Signalling Primes Pancreatic cancer for Necroptosis » a été publiée dans la revue Nature Communications.
Le cancer du pancréas est l’une des formes de cancer les plus agressives et n’a jusqu’à présent montré qu’une réponse limitée aux traitements disponibles. Dans environ 90 % des cas, ces tumeurs présentent des mutations du gène KRAS qui favorisent la croissance du cancer. Compte tenu du vieillissement de la population et de l’absence de traitements efficaces, les médecins, cliniciens et chercheurs s’attendent à ce que le carcinome pancréatique devienne l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde au cours des prochaines années. Grâce à la découverte de cette nouvelle vulnérabilité, une approche thérapeutique prometteuse a désormais été identifiée pour traiter cette maladie, sous réserve de futurs essais cliniques.
Les chercheurs ont découvert que les cellules tumorales présentant une mutation du gène KRAS activent en permanence des signaux provenant du système immunitaire inné. Cela prépare les cellules cancéreuses à une forme inflammatoire de mort cellulaire appelée nécroptose. Pour survivre, les cellules tumorales dépendent fortement de la protéine caspase-8, qui inhibe habituellement la nécroptose. Si la caspase-8 est bloquée, les cellules tumorales meurent. « Les tumeurs présentant une mutation du gène KRAS ont un talon d’Achille jusqu’alors inconnu », explique Silvia von Karstedt, auteure principale de l’étude. « En désactivant les mécanismes de défense des cellules tumorales, nous pouvons éliminer ces tumeurs de manière significative. »
Dans des modèles murins génétiquement modifiés, l’induction de la nécroptose par la déplétion de la caspase-8 a entraîné une réduction significative des lésions précurseurs – des tissus anormaux à partir desquels des tumeurs potentiellement malignes peuvent se développer. De plus, les chercheurs ont démontré qu’une polychimiothérapie utilisant des agents déjà utilisés en clinique réduisait considérablement la croissance tumorale et prolongeait la survie des animaux.
Le traitement s’est également révélé très efficace lors d’expériences menées sur des organoïdes tumoraux dérivés de patients – des mini-tumeurs tridimensionnelles issues de tissus pancréatiques humains atteints d’un cancer. Cela suggère que cette approche pourrait s’avérer prometteuse pour de futurs essais cliniques.
« Ces résultats fournissent des preuves solides indiquant que certaines formes de cancer du pancréas pourraient faire l’objet d’un traitement ciblé, en raison de leur dépendance à la caspase-8 », explique la première auteure, Sofya Tishina, chercheuse postdoctorale au sein du laboratoire de Silvia von Karstedt. « À long terme, cela pourrait contribuer au développement de nouvelles thérapies pour les patients qui ne disposent actuellement que d’options thérapeutiques très limitées. »
Outre les chercheurs de l’université de Cologne, cette étude a réuni des scientifiques du Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK), de l’université technique de Munich et d’autres partenaires nationaux et internationaux.
Ces travaux ont été financés, entre autres, par l’Association allemande contre le cancer dans le cadre du programme Max Eder Junior Research Group, par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), par l’ancien ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche (BMBF) et par le Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC).
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