Induzione della morte cellulare nelle cellule tumorali del pancreas
Identificato un nuovo approccio terapeutico per il trattamento del cancro al pancreas particolarmente aggressivo
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I ricercatori del Centro di Medicina Molecolare di Colonia (CMMC) dell’Università di Colonia hanno scoperto un meccanismo finora sconosciuto che rende la maggior parte delle cellule tumorali del pancreas sensibili a una forma di morte cellulare programmata. Il team, guidato dalla professoressa Silvia von Karstedt, ha dimostrato che le cellule tumorali con mutazioni nel gene KRAS sviluppano una vulnerabilità che può essere sfruttata per eliminare le cellule tumorali nei modelli preclinici. Questi risultati aprono nuove prospettive per il trattamento del cancro al pancreas. Lo studio intitolato “Oncogenic KRAS-Driven type I Interferon Signalling Primes Pancreatic Cancer for Necroptosis” è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.
Il cancro al pancreas è una delle forme più aggressive di tumore e finora ha mostrato solo una risposta limitata alle terapie disponibili. In circa il 90% dei casi, questi tumori presentano mutazioni nel gene KRAS che ne guidano la crescita. A causa dell’invecchiamento della popolazione e della mancanza di terapie efficaci, medici, clinici e ricercatori prevedono che il carcinoma pancreatico diventerà una delle principali cause di morte per cancro a livello mondiale nei prossimi anni. Grazie alla scoperta di questa vulnerabilità recentemente identificata, è stato ora individuato un approccio terapeuticamente promettente per il trattamento di questa malattia, che dovrà essere verificato nel corso di futuri studi clinici.
I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali con mutazione del gene KRAS attivano continuamente segnali provenienti dal sistema immunitario innato. Ciò predispone le cellule tumorali a una forma infiammatoria di morte cellulare nota come necroptosi. Per sopravvivere, le cellule tumorali fanno ampio ricorso alla proteina caspasi-8, che di solito inibisce la necroptosi. Se la caspasi-8 viene bloccata, le cellule tumorali muoiono. «I tumori con mutazione del gene KRAS hanno un tallone d’Achille finora sconosciuto», afferma Silvia von Karstedt, autrice senior dello studio. «Disattivando i meccanismi di difesa delle cellule tumorali, possiamo eliminare in modo significativo questi tumori».
In modelli murini geneticamente modificati, l’induzione della necroptosi attraverso la deplezione della caspasi-8 ha portato a una significativa riduzione delle lesioni precursori – tessuto anomalo da cui possono svilupparsi tumori potenzialmente maligni. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che una terapia farmacologica combinata, che utilizza agenti già in uso clinico, ha ridotto significativamente la crescita tumorale e prolungato la sopravvivenza degli animali.
Il trattamento ha mostrato un’efficacia significativa anche in esperimenti condotti su organoidi tumorali derivati da pazienti – mini-tumori tridimensionali ricavati da tessuto di cancro al pancreas umano. Ciò suggerisce che l’approccio potrebbe rivelarsi promettente per future sperimentazioni cliniche.
«I risultati forniscono prove solide del fatto che alcune forme di cancro al pancreas potrebbero essere specificamente prese di mira per il trattamento in base alla loro dipendenza dalla caspasi-8», afferma la prima autrice Sofya Tishina, ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Silvia von Karstedt. «A lungo termine, ciò potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove terapie per i pazienti che attualmente dispongono di opzioni terapeutiche molto limitate».
Oltre ai ricercatori dell’Università di Colonia, allo studio hanno partecipato scienziati del Consorzio tedesco per la ricerca traslazionale sul cancro (DKTK), dell’Università Tecnica di Monaco e di altri partner nazionali e internazionali.
Il lavoro è stato finanziato, tra gli altri, dall’Associazione tedesca contro il cancro nell’ambito del programma Max Eder Junior Research Group, dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG), dall’ex Ministero federale dell’Istruzione e della Ricerca (BMBF) e dal Centro di medicina molecolare di Colonia (CMMC).
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