Il visugromab supera la resistenza all’immunoterapia antitumorale
L'anticorpo mostra remissioni di lunga durata dopo il fallimento delle immunoterapie antitumorali consolidate
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I tumori possono ingannare il sistema immunitario producendo la proteina di superficie PD-L1. Quando questa proteina si lega al recettore PD-1 presente sui linfociti T, ne frena l’attacco al tumore. Le moderne immunoterapie rimuovono questo freno, riattivando così le difese antitumorali dell’organismo. Tuttavia, molti pazienti non rispondono in modo adeguato a questo trattamento. Una delle ragioni è rappresentata da ulteriori meccanismi immunosoppressivi, come la sostanza messaggera GDF-15 prodotta da molti tumori. Il gruppo di lavoro di immunologia tumorale del Prof. Dr. Jörg Wischhusen presso la Clinica ginecologica di Würzburg, in collaborazione con la propria spin-off CatalYm, è riuscito a dimostrare, in modelli preclinici, che il blocco del GDF-15 può potenziare significativamente l’efficacia delle immunoterapie consolidate. L’anticorpo Visugromab, sviluppato a Würzburg, ha ora ottenuto, in uno studio internazionale di fase I/II, remissioni tumorali di lunga durata in pazienti nei quali le terapie consolidate basate sui checkpoint immunitari avevano già fallito. I dati a lungo termine del cosiddetto studio GDFATHER 01 sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista *Journal of Hematology & Oncology*.
«Per la prima volta, su larga scala clinica, osserviamo che il blocco mirato del GDF-15 è efficace in un gruppo di pazienti per il quale finora non esistevano opzioni terapeutiche convincenti», commenta Jörg Wischhusen. «Il fatto che molte di queste remissioni rimangano stabili per anni è, dal punto di vista di un immunologo oncologico, un segnale molto forte».
Nello studio di fase I/II, Visugromab è stato somministrato in combinazione con il bloccante PD-1 Nivolumab a pazienti fortemente pretrattati affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma uroteliale e carcinoma epatico. Tutti i partecipanti allo studio non avevano precedentemente risposto, o avevano risposto solo temporaneamente, a un’immunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (recidiva o refrattarietà all’anti-PD-(L)1).
Efficacia eccezionale nonostante la resistenza all’immunoterapia
La combinazione di visugromab (10 mg/kg) e nivolumab (240 mg), somministrata ogni due settimane fino alla comparsa di progressione della malattia o di intolleranza, ha mostrato un’efficacia promettente. I tassi di risposta oggettiva in tutte e tre le entità tumorali studiate si sono attestati tra il 14 e il 19 per cento circa. Particolarmente degna di nota è stata la durata mediana della risposta, pari a 28,8 mesi, più che doppia rispetto a quella osservata con l’immunoterapia standard originaria (12,0 mesi). Inoltre, il 61,5% dei pazienti che hanno risposto al trattamento ha raggiunto una remissione radiologica o metabolica completa. Sette delle otto remissioni complete erano ancora in atto al momento della valutazione.
«Per una popolazione precedentemente sottoposta a trattamenti così intensi e definita refrattaria all’immunoterapia, la profondità e la durata delle remissioni osservate sono eccezionali», afferma la dott.ssa Maria Elisabeth Goebeler, direttrice dell’Early Clinical Trial Unit (ECTU) del Comprehensive Cancer Center e della Clinica Medica II dell’UKW, dove sono stati trattati i pazienti. «Il fatto che molte di queste remissioni persistano per oltre due anni e siano spesso più marcate rispetto alla risposta iniziale alla prima immunoterapia, indica chiaramente un vero e proprio superamento dei meccanismi di resistenza».
Uno studio internazionale apre la strada a ulteriori sviluppi clinici
Lo studio GDFATHER-01 è stato condotto in diversi centri in Spagna, Germania, Svizzera e Italia. Oltre al gruppo di lavoro di Würzburg, hanno partecipato al programma anche il Prof. Dr. Ralf Bargou (Cattedra di Oncologia Traslazionale presso l’UKW e direttore del Comprehensive Cancer Center Mainfranken) in qualità di membro del comitato consultivo, il coordinatore internazionale dello studio Prof. Ignacio Melero (Pamplona/Oxford) e il Prof. Dr. Eugen Leo, all’epoca Chief Medical Officer dell’azienda CatalYm. Leo considera in particolare la lunga durata delle remissioni e il profilo di sicurezza favorevole come una base importante per l’ulteriore sviluppo clinico.
Lo sviluppo di Visugromab prosegue già in ulteriori studi, come ad esempio nella terapia di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule e in regime neoadiuvante nel carcinoma della vescica con invasione muscolare (GDFATHER NEO). I primi dati lasciano prevedere che la combinazione con nivolumab possa aumentare significativamente i tassi di risposta e la frequenza delle remissioni patologiche complete anche nei pazienti che non hanno mai ricevuto immunoterapia. Inoltre, presso l’UKW è in fase di preparazione uno studio sulla cachessia. In questo contesto, Visugromab verrà impiegato per contrastare la perdita di peso incontrollata e l’atrofia muscolare, che spesso si manifestano come complicanze del cancro.
Immuno-oncologia traslazionale da Würzburg
Lo sviluppo di Visugromab e il coinvolgimento determinante nella sua sperimentazione clinica evidenziano in modo esemplare la forza dell’immuno-oncologia traslazionale a Würzburg. Qui, le conoscenze derivanti dalla ricerca di base vengono costantemente tradotte in nuovi approcci terapeutici e trasferite tempestivamente negli studi clinici.
Il Prof. Dr. Hermann Einsele, direttore della Clinica Medica II e portavoce del Centro Nazionale per le Malattie Tumorali NCT WERA, riassume: «I risultati ora pubblicati dimostrano in modo esemplare come da un’idea di ricerca di base a Würzburg possa nascere un programma di sviluppo clinico a livello internazionale. Per i nostri pazienti si aprono così, a lungo termine, ulteriori opzioni terapeutiche in situazioni in cui le immunoterapie classiche hanno finora raggiunto i propri limiti».
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Tedesco può essere trovato qui.
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