Un circuit de la douleur chronique nouvellement identifié ouvre la voie à de nouveaux traitements

L'étude a montré que le fait de réduire au silence les cellules spécifiques qui pilotent ce circuit soulageait la douleur chronique tout en préservant les réponses à la douleur aiguë - en d'autres termes, la capacité de l'organisme à signaler un danger.

"Nous avons été surpris de constater que la douleur aiguë et la douleur chronique peuvent être complètement distinctes", explique l'auteur principal, Xiaoke Chen, affilié au Wu Tsai Neurosciences Institute et professeur agrégé de biologie à Stanford Humanities and Sciences. "Il existe un circuit spécifique qui ne s'active qu'après une blessure, ce qui nous permet de cibler la composante de la douleur chronique tout en laissant intacte la douleur aiguë protectrice.

La recherche a été soutenue en partie par l'initiative NeuroChoice, un projet Wu Tsai Neuro Big Ideas in Neuroscience axé sur la compréhension des mécanismes biologiques de la dépendance, y compris le risque pour les personnes qui prennent des opioïdes sur ordonnance pour soulager la douleur chronique.

Une erreur d'interprétation dans le cerveau

La douleur est une réaction critique que tous les animaux ont développée pour nous avertir d'un danger et nous inciter à chercher à guérir. La douleur chronique se caractérise par le fait qu'elle persiste longtemps après la disparition de la menace immédiate. Elle peut faire suite à une blessure, à une inflammation ou à une autre affection, et les personnes souffrant de douleur chronique sont plus exposées aux problèmes de santé mentale et à l'abus d'opioïdes.

L'une des caractéristiques de la douleur chronique est la sensibilisation, les patients devenant hypersensibles au toucher et à d'autres sensations normalement bénignes. "Dans le cas de la douleur chronique, le cerveau interprète mal le toucher comme un stimulus douloureux", explique le professeur Chen.

L'identification de la boucle neurologique spécifique responsable de cette erreur d'interprétation pourrait aider à la corriger. Des recherches antérieures ont montré qu'il était possible d'atténuer la douleur en stimulant électriquement le gris périaqueducal (GPA) et sa région en aval, la moelle ventromédiane rostrale (MVR). Les chercheurs ont émis l'hypothèse que le PAG-RVM pourrait former un système important pour la douleur chronique également, mais les chercheurs n'avaient pas encore identifié un circuit complet pour la douleur chronique.

Cartographie d'une nouvelle voie de la douleur

Pour trouver ce circuit complet, l'équipe de Chen a travaillé à rebours à partir d'un groupe de neurones trouvés dans le RVM et connus pour être impliqués dans la sensibilisation à la douleur. S'appuyant sur des méthodes génétiques antérieures, ils ont marqué les neurones du circuit de la douleur chronique à l'aide d'une protéine fluorescente.

La trace lumineuse qui en a résulté a révélé une boucle de circuit jusqu'alors inconnue, qui prend sa source dans la moelle épinière, puis se connecte au thalamus, au cortex, au tronc cérébral (où se trouve le RVM), avant de revenir à la moelle épinière.

En réduisant chimiquement ce circuit au silence, l'équipe a montré qu'il était spécifique à la douleur chronique. Avant l'inhibition, les souris s'éloignaient même des contacts relativement doux, un signe clé qu'elles souffraient de douleur chronique. Par la suite, les souris ont réagi de manière appropriée aux stimuli doux et plus rudes. En d'autres termes, leur douleur chronique s'est estompée, laissant intacte leur réponse protectrice à la douleur aiguë.

"Lorsque ce groupe de cellules est réduit au silence, la douleur sensibilisée disparaît", explique Chen. "Par conséquent, l'activité de ces cellules est nécessaire à la sensibilisation à la douleur induite par une blessure ou une inflammation.

L'activation du même circuit chez des souris saines a en fait induit une douleur chronique. En stimulant chimiquement les neurones du circuit à plusieurs reprises, l'équipe a constaté qu'elle pouvait augmenter la sensibilité à la douleur chez les souris et que cette sensibilité persistait pendant des semaines. "Le simple fait d'activer ces neurones suffit à induire un état de douleur chronique", explique Chen.

Les expériences ont confirmé le rôle spécifique du circuit dans la douleur chronique. "Ce groupe de cellules n'est pas impliqué dans la douleur normale, mais uniquement dans la douleur chronique qui survient après une blessure ou une inflammation", a déclaré M. Chen.

La découverte d'un nouveau circuit ne signifie pas que le système de douleur PAG-RVM précédemment proposé n'est pas pertinent. Il est plus probable que les deux circuits contrôlent la douleur de manière opposée. Alors que la stimulation du circuit nouvellement identifié augmente la douleur, la stimulation du système PAG-RVM la réduit. "Nous pensons que la réduction de la douleur et la stimulation de la douleur sont le fait de deux circuits distincts", a déclaré Chen.

Brouiller le circuit de la douleur chronique

Le circuit étant désormais cartographié, Chen recherche les changements moléculaires qui amènent les neurones RVM à activer le circuit de la douleur chronique. Il pourrait être possible de mettre au point des médicaments qui bloquent ce changement ou qui brouillent les signaux que les neurones envoient à travers la boucle. Les futurs médicaments qui ciblent ce circuit pourraient potentiellement soulager la douleur chronique sans avoir d'impact sur la capacité à ressentir une douleur immédiate et aiguë.

Le professeur Chen étudie également les bases de données génétiques de patients souffrant de douleurs chroniques afin de déterminer si des changements similaires se produisent chez l'homme. Ce travail aidera les chercheurs à confirmer si les mêmes changements moléculaires identifiés chez les souris contrôlent également la douleur chronique chez l'homme, a déclaré Chen.

À un niveau plus profond, cette découverte soulève une question intrigante : Pourquoi existe-t-il un circuit dédié à la douleur chronique ? Chen pense qu'il pourrait être lié à la manière dont le cerveau détecte les lésions internes, d'autant plus que le cerveau lui-même est dépourvu de neurones sensibles à la douleur. Pour l'instant, "c'est encore un mystère", a-t-il déclaré.