Circuito da dor crónica recentemente identificado oferece pistas para novos tratamentos

O estudo demonstrou que o silenciamento das células específicas que controlam este circuito aliviava a dor crónica, preservando as respostas à dor aguda - por outras palavras, a capacidade do corpo para assinalar o perigo.

"Uma surpresa para nós foi o facto de a dor aguda e a dor crónica poderem ser completamente separadas", disse o autor sénior Xiaoke Chen, um afiliado do Instituto de Neurociências Wu Tsai e professor associado de biologia na Stanford Humanities and Sciences. "Existe um circuito dedicado que só é ativado após a lesão, o que nos dá a oportunidade de visar a componente da dor crónica, mas deixando intacta a dor aguda protetora".

A investigação foi apoiada em parte pela Iniciativa NeuroChoice, um projeto Wu Tsai Neuro Big Ideas in Neuroscience centrado na compreensão dos mecanismos biológicos da dependência, incluindo o risco para as pessoas que tomam opiáceos prescritos para a dor crónica.

Um erro de interpretação no cérebro

A dor é uma resposta crítica que todos os animais desenvolveram para nos avisar do perigo e motivar-nos a procurar a cura. A caraterística que define a dor crónica é a sua persistência muito depois de a ameaça imediata se ter dissipado. Pode seguir-se a uma lesão, inflamação ou outra condição, e as pessoas com dor crónica correm maior risco de problemas de saúde mental e de abuso de opiáceos.

Uma caraterística marcante da dor crónica é a sensibilização, em que os doentes se tornam hipersensíveis ao toque e a outras sensações normalmente benignas. "Na dor crónica, o cérebro interpreta erradamente o toque como um estímulo doloroso", afirma Chen.

A identificação do circuito neurológico específico responsável por esta má interpretação pode ajudar a corrigi-la. Investigações anteriores mostraram que é possível atenuar a dor estimulando eletricamente a substância cinzenta periaquedutal (PAG) e a sua região a jusante, a medula ventromedial rostral (RVM). Os investigadores levantaram a hipótese de a PAG-RVM poder formar um sistema que também é importante para a dor crónica, mas os investigadores ainda não tinham identificado um circuito completo para a dor crónica.

Mapeamento de uma nova via para a dor

Para encontrar esse circuito completo, a equipa de Chen trabalhou de trás para a frente a partir de um grupo de neurónios encontrados no RVM conhecidos por estarem envolvidos na sensibilização à dor. Com base em métodos genéticos anteriores, marcaram os neurónios ao longo do circuito da dor crónica com uma proteína fluorescente.

O rasto brilhante que daí resultou revelou um circuito anteriormente desconhecido com origem na medula espinal, ligando-se depois ao tálamo, ao córtex, ao tronco cerebral (onde se situa o RVM) e de novo à medula espinal.

Ao silenciar quimicamente esse circuito, a equipa demonstrou que era específico da dor crónica. Antes do silenciamento, os ratos fugiam mesmo a toques relativamente suaves - um sinal importante de que estavam a sofrer de dor crónica. Depois disso, os ratinhos responderam adequadamente a estímulos suaves e mais ásperos. Por outras palavras, a sua dor crónica diminuiu, deixando intacta a sua resposta protetora à dor aguda.

"Quando se silencia este grupo de células, a dor sensível desaparece", disse Chen. "Portanto, a atividade destas células é necessária para a sensibilização à dor induzida por lesões ou inflamação".

A ativação do mesmo circuito em ratos saudáveis induziu dor crónica. Ao estimular quimicamente os neurónios do circuito várias vezes, a equipa descobriu que podia aumentar a sensibilidade à dor nos ratos e que essa sensibilidade se mantinha durante semanas. "A simples ativação destes neurónios é suficiente para induzir um estado de dor crónica", afirmou Chen.

As experiências confirmaram o papel específico do circuito na dor crónica. "Este grupo de células não está envolvido na dor normal, mas apenas na dor crónica que ocorre após uma lesão ou inflamação", disse Chen.

A descoberta de um novo circuito não significa que o sistema de dor PAG-RVM proposto anteriormente seja irrelevante. O mais provável é que os dois circuitos controlem a dor de formas opostas. Enquanto a estimulação do circuito recentemente identificado aumenta a dor, a estimulação do sistema PAG-RVM reduz a dor. "Pensamos que a redução da dor e a promoção da dor são conduzidas por dois circuitos separados", disse Chen.

Interferir no circuito da dor crónica

Com o circuito agora mapeado, Chen está à procura de alterações moleculares que levem os neurónios RVM a acender o circuito da dor crónica. Pode ser possível desenvolver medicamentos que bloqueiem esta alteração ou que bloqueiem os sinais que os neurónios enviam através do circuito. Futuros medicamentos que visem este circuito poderão aliviar a dor crónica sem afetar a capacidade de sentir dor imediata e aguda.

Chen está também a investigar bases de dados genéticos de doentes com dor crónica para determinar se ocorrem alterações semelhantes nos seres humanos. Esse trabalho ajudará os investigadores a confirmar se as mesmas alterações moleculares identificadas nos ratos também controlam a dor crónica nos seres humanos, disse Chen.

A um nível mais profundo, a descoberta levanta uma questão intrigante: Porque é que existe um circuito dedicado à dor crónica? Chen pensa que pode estar relacionado com a forma como o cérebro detecta danos internos, sobretudo porque o próprio cérebro não tem neurónios sensíveis à dor. Para já, "continua a ser um mistério", disse.