Les virus sous le super microscope : comment les virus de la grippe communiquent avec les cellules
Des chercheurs découvrent de nouveaux mécanismes de pénétration des virus de la grippe dans les cellules
Les virus de la grippe sont parmi les déclencheurs les plus probables des futures pandémies. Une équipe de chercheurs du Centre Helmholtz de recherche sur les infections (HZI) et du Centre médical de l'Université de Fribourg a mis au point une méthode qui permet d'étudier l'interaction des virus avec les cellules hôtes avec une précision sans précédent. Grâce à ce nouveau développement, ils ont également analysé la manière dont les nouveaux virus de la grippe utilisent des récepteurs alternatifs pour pénétrer dans les cellules cibles. Les résultats ont été récemment publiés dans deux articles de la revue Nature Communications.
Microscopie confocale d'une cellule (magenta, noyau cellulaire en bleu) de la lignée cellulaire A549 sur des virus grippaux immobilisés (vert).
HZI/Broich
Les virus n'ont pas de métabolisme propre et doivent donc infecter les cellules hôtes pour se répliquer. Le contact entre le virus et la surface de la cellule est une première étape cruciale, qui peut également empêcher les infections si l'entrée dans les cellules est bloquée. "L'interaction avec une cellule hôte est dynamique et transitoire pour les virus de la grippe. En outre, les processus associés se produisent à l'échelle nanométrique, ce qui nécessite des microscopes à super-résolution pour une étude plus précise. Les approches conventionnelles n'ont donc pas permis d'étudier plus en détail cet important premier contact", explique le professeur Christian Sieben, chef du groupe de recherche junior "Nano Infection Biology" au HZI, pour expliquer le défi auquel l'équipe a été confrontée.
En collaboration avec le département "Chemical Biology" du professeur Mark Brönstrup au HZI, son équipe a mis au point un protocole universel pour étudier la façon dont les virus communiquent avec les cellules hôtes. Pour ce faire, les scientifiques ont immobilisé des virus individuellement sur des surfaces de verre de microscopie. Des cellules ont ensuite été ensemencées dessus. Dans les expériences conventionnelles, les virus sont ajoutés sur les cellules préensemencées. L'avantage de notre dispositif expérimental "à l'envers" est que les virus interagissent avec les cellules mais n'y pénètrent pas - le moment critique du contact initial avec les cellules est ainsi stabilisé et peut être analysé", explique M. Sieben.
En prenant l'exemple du virus de la grippe saisonnière A, les chercheurs ont utilisé la microscopie à haute et super-résolution pour montrer que le contact entre le virus et la surface de la cellule déclenche une cascade de réactions cellulaires. Tout d'abord, les récepteurs cellulaires s'accumulent localement au niveau du site de liaison du virus. Ceci est dû au fait que les récepteurs se déplacent plus lentement à travers la membrane cellulaire près du site de liaison et sont donc plus abondants localement. Ensuite, des protéines cellulaires spécifiques sont recrutées et, enfin, le cytosquelette d'actine est réorganisé de manière dynamique.
Les chercheurs ont toutefois appliqué leur méthode non seulement à un modèle de grippe A établi, mais aussi à une nouvelle souche de grippe d'origine animale : le virus H18N11, que l'on trouve chez les chauves-souris d'Amérique centrale et d'Amérique du Sud. Contrairement à la plupart des virus de la grippe, qui se lient aux glycanes - c'est-à-dire aux chaînes d'hydrates de carbone à la surface des cellules - pour l'infection, le virus H18N11 a une cible différente. "Ce virus se lie aux complexes CMH de classe II, des récepteurs protéiques que l'on trouve généralement sur certaines cellules immunitaires", explique le Dr Peter Reuther, chef du groupe de recherche de l'Institut de virologie du Centre médical de l'Université de Fribourg. Il étudie l'entrée dans les cellules des virus de la grippe A H18 dérivés de la chauve-souris.
En utilisant le suivi de molécules uniques, les chercheurs ont pu montrer pour la première fois que les molécules MHCII se regroupent spécifiquement à la surface de la cellule au contact du virus - un processus essentiel pour que le virus puisse entrer dans la cellule. Les équipes de Braunschweig et de Fribourg ont ainsi caractérisé un nouveau modèle d'infection par le virus de la grippe A : la liaison à MHCII en tant que récepteur alternatif et la réorganisation dynamique de la surface cellulaire qui en découle. "La découverte que les virus de la grippe ne se lient pas exclusivement aux glycanes cellulaires ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche sur ces agents pathogènes", déclare Reuther. "Compte tenu notamment de leur potentiel zoonotique, il est crucial de mieux comprendre ces récepteurs alternatifs."
L'étape de la liaison virus-cellule est également au centre du projet européen COMBINE (https://www.combine-marv.eu/), lancé au début de l'année 2025 et coordonné par Sieben, chercheur au HZI. Dans le cadre de COMBINE, des scientifiques de cinq pays européens étudient le processus d'entrée du virus dans les nouveaux virus émergents, en particulier ceux qui ont un potentiel pandémique. "Ce processus est une cible potentielle pour les thérapies antivirales. La méthodologie que nous avons mise au point pour étudier le processus d'entrée du virus peut être appliquée à de nombreux autres virus", explique M. Sieben. Les nouveaux résultats ne fournissent pas seulement des informations détaillées sur la biologie des virus de la grippe. Ils fournissent également une base méthodologique pour étudier de manière plus ciblée les mécanismes d'entrée des pathogènes pandémiques potentiels et identifier ainsi de nouvelles cibles pour les thérapies antivirales.
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Publication originale
Lukas Broich, Hannah Wullenkord, Maria Kaukab Osman, Yang Fu, Mathias Müsken, Peter Reuther, Mark Brönstrup, Christian Sieben; "Single influenza A viruses induce nanoscale cellular reprogramming at the virus-cell interface"; Nature Communications, Volume 16, 2025-4-25
Maria Kaukab Osman, Jonathan Robert, Lukas Broich, Dennis Frank, Robert Grosse, Martin Schwemmle, Antoni G. Wrobel, Kevin Ciminski, Christian Sieben, Peter Reuther; "The bat influenza A virus subtype H18N11 induces nanoscale MHCII clustering upon host cell attachment"; Nature Communications, Volume 16, 2025-4-25
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