Nouvelle approche pour le développement d'antibiotiques
Des chercheurs découvrent un mécanisme de lutte contre un germe redouté dans les hôpitaux
La bactérie pathogène opportuniste Pseudomonas aeruginosa est dangereuse en raison de sa résistance à de nombreux antibiotiques. Une équipe de chercheurs de l'Université Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU) et du Centre de recherche de Jülich (Forschungszentrum Jülich - FZJ) a découvert un mécanisme qui permet d'affaiblir la virulence de l'agent pathogène. Sur la base de ces connaissances, une nouvelle approche pour les antibiotiques peut être développée, comme l'expliquent les auteurs dans la revue scientifique JACS Au. Les rédacteurs de la revue ont consacré un article de couverture à cette découverte.
La bactérie Pseudomonas aeruginosa est souvent à l'origine d'une "infection nosocomiale" chez l'homme. Elle fait donc partie des bactéries hospitalières dangereuses qui résistent à plusieurs antibiotiques. Les patients immunodéprimés sont particulièrement touchés. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a placé P. aeruginosa sur la liste des "pathogènes prioritaires" sur lesquels les efforts de recherche devraient se concentrer pour trouver de nouvelles options thérapeutiques.
La bactérie possède un large spectre de facteurs de virulence pathogènes. Parmi ceux-ci figurent les "phospholipases de type A" (PLA1) : Des enzymes qui peuvent endommager la membrane de la cellule hôte et perturber divers réseaux de signalisation dans les cellules infectées. Des travaux préliminaires ont montré que l'enzyme PlaF de P. aeruginosa est une PLA1 qui modifie également le profil de la membrane et contribue ainsi à la virulence de la bactérie.
Les groupes de recherche du professeur Holger Gohlke (Institut HHU de chimie pharmaceutique et médicinale et IBG-4 : Bioinformatique au FZJ) et du professeur Karl-Erich Jaeger (Institut HHU de technologie enzymatique moléculaire au FZJ) ont maintenant identifié les mécanismes moléculaires par lesquels les acides gras libres à chaîne moyenne régulent l'activité de la PlaF.
Les chercheurs ont procédé à des simulations moléculaires ainsi qu'à des études en laboratoire et à des essais in vivo. Toutes ces approches de recherche ont montré un effet indirect des acides gras sur la localisation de la PlaF dans la membrane bactérienne ainsi qu'un effet direct en bloquant le centre actif de l'enzyme. Dans les deux cas, l'activité de la PlaF est réduite.
D'une part, les résultats prouvent que l'interaction des mécanismes est un facteur de régulation de la fonction de la PlaF. Le professeur Gohlke : "Nous n'avons pu élucider ces relations complexes que grâce à l'interaction de techniques expérimentales et assistées par ordinateur dans le cadre des projets financés par le CRC 1208".
D'autre part, les résultats contribuent à la compréhension du rôle régulateur des acides gras. Il pourrait être possible de transférer les résultats à d'autres protéines membranaires qui ont une structure similaire à celle de PlaF.
Enfin, ils ouvrent également de nouvelles perspectives sur la manière dont la PlaF peut être inhibée. Le professeur Jaeger : "Il s'agit d'une approche prometteuse pour le développement de nouveaux antibiotiques contre P. aeruginosa. Nous en avons besoin de toute urgence pour lutter contre ces dangereux pathogènes dans les hôpitaux."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Rocco Gentile, Matea Modric, Björn Thiele, Karl-Erich Jaeger, Filip Kovacic, Stephan Schott-Verdugo, Holger Gohlke; "Molecular Mechanisms Underlying Medium-Chain Free Fatty Acid-Regulated Activity of the Phospholipase PlaF from Pseudomonas aeruginosa"; JACS Au, Volume 4, 2024-2-27
Florian Bleffert, Joachim Granzin, Muttalip Caliskan, Stephan N Schott-Verdugo, Meike Siebers, Björn Thiele, Laurence Rahme, Sebastian Felgner, Peter Dörmann, Holger Gohlke, Renu Batra-Safferling, Karl-Erich Jaeger, Filip Kovacic; "Structural, mechanistic, and physiological insights into phospholipase A-mediated membrane phospholipid degradation in Pseudomonas aeruginosa"; eLife, Volume 11, 2022-5-10
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