Ziel ist eine "versteckte Tasche" zur Behandlung von Schlaganfall und Krampfanfällen
Das ideale Medikament ist ein Medikament, das nur die genauen Zellen und Neuronen betrifft, für die es entwickelt wurde, ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Dieses Konzept ist besonders wichtig bei der Behandlung des empfindlichen und komplexen menschlichen Gehirns. Nun haben Wissenschaftler des Cold Spring Harbor Laboratory einen Mechanismus aufgedeckt, der zu dieser Art von lang ersehnter Spezifität für die Behandlung von Schlaganfällen und Anfällen führen könnte.
Eine chemische Verbindung der Serie 93 verbindet sich mit dem NMDA-Rezeptor eines Neurons. Solche Verbindungen haben eine hohe Affinität zum Rezeptor durch ein einzigartiges Motiv, das in einer sauren Umgebung in eine versteckte Tasche gezogen wird (dargestellt durch die gestrichelte Linie).
Furukawa Lab/CSHL
Laut Professor Hiro Furukawa, dem leitenden Wissenschaftler, der diese Arbeit geleitet hat, "kommt es wirklich auf die Chemie an".
Wenn das menschliche Gehirn verletzt wird, z.B. bei einem Schlaganfall, beginnen Teile des Gehirns zu versauern. Diese Versauerung führt zu einer zügellosen Freisetzung von Glutamat.
"Wir bekommen plötzlich mehr Glutamat überall an der Stelle, die auf den NMDA-Rezeptor trifft und den NMDA-Rezeptor dazu bringt, ziemlich viel zu feuern", erklärt Furukawa.
In einem gesunden Gehirn ist der NMDA (N-Methyl, D-Aspartat)-Rezeptor dafür verantwortlich, den Fluss von elektrisch geladenen Atomen oder Ionen in und aus einem Neuron zu steuern. Das "Auslösen" dieser Signale ist entscheidend für das Lernen und die Gedächtnisbildung. Überaktive Neuronen können jedoch zu verheerenden Folgen führen. Abnormale NMDA-Rezeptoraktivitäten wurden bei verschiedenen neurologischen Krankheiten und Störungen wie Schlaganfall, Anfall, Depression und Alzheimer-Krankheit sowie bei Individuen mit genetischen Mutationen beobachtet.
Furukawas Team suchte in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Emory University nach einer Möglichkeit, überflüssige NMDA-Rezeptoren zu verhindern, ohne normale Hirnregionen zu beeinträchtigen.
Frühere Arbeiten hatten vielversprechende Substanzen identifiziert, die als 93-Serie bezeichnet werden und für diesen Zweck geeignet sind. Diese Verbindungen, die sich mit dem NMDA-Rezeptor in einer sauren Umgebung verbinden wollen, regulieren die Rezeptoraktivität auch in Gegenwart von Glutamat und verhindern so ein übermäßiges neuronales Brennen.
Allerdings verursachen die Verbindungen der Serie 93 manchmal die unerwünschte Folge der Hemmung der NMDA-Rezeptoren in gesunden Teilen des Gehirns. Deshalb machten sich Furukawa und seine Kollegen daran, herauszufinden, wie sie die einzigartigen Eigenschaften der 93er-Serie verbessern können.
Mit einem Verfahren, das als Röntgenkristallographie bekannt ist, konnten die Forscher sehen, dass ein Motiv auf der Verbindung der 93er Serie in eine winzige, nie zuvor erkannte Tasche innerhalb des NMDA-Rezeptors eindringt. Experimente zeigten, dass diese Tasche besonders empfindlich auf den pH-Wert um sie herum reagiert.
"Jetzt, da wir die pH-empfindliche Tasche innerhalb der NMDA-Rezeptoren sehen, können wir ein anderes Gerüst vorschlagen", erklärte Furukawa. "Wir können die chemische Verbindung der 93er-Serie - nennen wir sie 94er-Serie - so umgestalten, dass sie besser zu dieser Tasche passt und eine höhere pH-Empfindlichkeit erreicht werden kann. Also beginnen wir im Grunde genommen gerade erst damit, uns darum zu bemühen."
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