Der Weg eines Metallpräparats in einer Brustkrebszelle
Einige Krebsarten können nicht mit einer klassischen Chemotherapie behandelt werden. Wissenschaftler von Inserm, CNRS, Sorbonne University, PSL University, University Grenoble Alpes und ESRF, dem ESRF, dem europäischen Synchrotron, arbeiten an einem metallorganischen Molekül als Antitumormittel. Ihre Forschung hat tiefe Einblicke in den Mechanismus des Angriffs auf Krebszellen gegeben.
Röntgenfluoreszenzkarten von Kalium, einem wesentlichen physiologischen Element der Zelle (K, in rosa), und Osmium, einem konstitutiven Element des Metallocifens (Os, in grün), in hormonunabhängigen Brustkrebszellen, die den Osmocenyl-Tamoxifenderivaten ausgesetzt sind.
ESRF/Bohic
Dreifach-negativer Brustkrebs, der 10-20% der Brustkrebserkrankungen ausmacht, wird nicht durch Hormone angetrieben. Tatsächlich wird es negativ auf Östrogen- und Progesteronrezeptoren und überschüssiges HER2-Protein getestet. Das bedeutet, dass es nicht auf Hormontherapie und Antikörperpräparate anspricht. Da es aggressiver ist und oft einen höheren Grad als andere Arten von Brustkrebs hat, versucht die wissenschaftliche Gemeinschaft unerbittlich, eine Behandlung zu finden.
Ein Team von Inserm, dem CNRS, der Sorbonne University, der PSL University, der University Grenoble Alpes und dem ESRF hat sich zusammengeschlossen, um den Weg zu untersuchen, auf dem metallorganische Moleküle oder Metallocifens, Derivate des weit verbreiteten Medikaments Tamoxifen, zu Krebszellen gelangen. Diese Metalldrogen wurden von Professor G. Jaouen und seiner Gruppe an der Sorbonne University und der PSL University entwickelt. Sie haben ihr breites Wirkungsspektrum und ihr Potenzial zur signifikanten Überwindung von Arzneimittelresistenzen unter Beweis gestellt.
"Wir wissen, dass dieses Molekül funktioniert, weil bereits umfangreiche Tests durchgeführt wurden, aber wir wissen nicht, wie es gelingt, die Krebszelle abzutöten. Deshalb wollen wir das Medikament innerhalb der Zelle quantifizieren und lokalisieren, um seine Wirksamkeit zu verstehen", erklärt Sylvain Bohic, Wissenschaftler am Inserm und Hauptautor der Studie.
Für ihre Untersuchungen nutzten die Wissenschaftler die Beamline ID16A am ESRF. Modernste Synchrotronbildgebung brachte einzigartige Einblicke in die intrazelluläre Verteilung des Metallozifens, die sie mit einer Auflösung von 35 Nanometern verfolgen konnten. "Die Untersuchungen dauern einige Jahre und profitieren schließlich von den neuesten Möglichkeiten des Instruments in Bezug auf 2D- und 3D-Kryoröntgenfluoreszenzansätze", ergänzt Peter Cloetens, verantwortlich für ID16A.
Zum ersten Mal zeigten sie, wie das Molekül aufgrund seiner lipophilen Natur auf äußerst einfache Weise in die Membran der Krebszelle eindringt und auf ein essentielles zelluläres Organell abzielt. Das endoplasmatische Retikulum ist ein großes Organell aus membranartigen Blättern und Tubuli, die nahe dem Kern beginnen und sich über die Zelle erstrecken. Dann oxidiert es und greift verschiedene Teile der Zelle gleichzeitig an, was zu einer effizienten Antikrebsaktivität führt. "Stellen Sie sich vor, dass das metallorganische Molekül an verschiedenen Stellen in der Krebszelle viele Brände auslöst, bis die Tumorzelle damit nicht mehr umgehen kann und stirbt", erklärt Bohic.
Die Ergebnisse sind vielversprechend, denn diese neue Familie von Metallodrugs, die auf mehrere Targets wirkt, könnte eines Tages eine Alternative zur klassischen Chemotherapie werden, um Arzneimittelresistenzen zu überwinden und gleichzeitig die Kosten niedrig zu halten. Cisplatin, ein weiteres metall-basiertes Medikament, das häufig zur Krebsbehandlung eingesetzt wird, schädigt die DNA als primäres Ziel in der Zelle, und obwohl es sehr effektiv ist, gibt es starke Nebenwirkungen und Krebszellen entwickelten effiziente Mechanismen der Resistenz gegen diese Chemotherapie. Tatsächlich sind dreifach negativer Brustkrebs und andere Krebsarten sowie schubförmig auftretende Krebsarten oft Cisplatin-resistent.
"Diese Studie ist ein Beitrag zum Verständnis alternativer Mechanismen von der Chemotherapie zur Krebsheilung. Wir befinden uns in einem frühen Forschungsstadium, so dass die klinischen Studien noch nicht begonnen haben, aber bisher sind sie vielversprechend", sagt Prof. G. Jaouen. Der nächste Schritt besteht darin, herauszufinden, wie dieses Molekül in gesunden Zellen wirkt und die Toxikologie zu studieren.
Originalveröffentlichung
Florin Fus, Yang Yang, Shirley Lee, Siden Top, Marie Carriere, Alexandre Bouron, Alexandra Pacureanu, Julio Da Silva, Michele Salmain, Anne Vessieres, Peter Cloetens, Gerard Jaouen, Sylvain Bohic; "Intracellular localization of an osmocenyl‐tamoxifen derivative in breast cancer cells revealed by synchrotron radiation X‐ray fluorescence nanoimaging"; Angew. Chem. Int. Ed.; 2019
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