Kombinieren von Diabetes-Medikamenten und Immuntherapie gegen Brustkrebs
MYC, ein Gen mit hohem krebsauslösendem Potenzial, wird bei über 40% der Brustkrebserkrankungen überexprimiert. Während MYC Brustkrebszellen programmiert, um mehr Makromoleküle (anaboler Stoffwechsel) aufzubauen, schafft es auch eine metabolische Verwundbarkeit, indem es sie empfindlicher auf eine Art von Zelltod, die als Apoptose bekannt ist, macht. Forschungsdirektor Juha Klefstrom, PhD, University of Helsinki, Finnland, arbeitet seit langem daran, diese apoptosensensibilisierende Wirkung von MYC im Kampf gegen den Krebs zu nutzen.
Klefstrom und seine Arbeitsgruppe fanden heraus, dass Krebszellen aufgrund dieser Verwundbarkeit mit einem "Medikamentencocktail" angegriffen werden können, der das Diabetes-Medikament Metformin und Venetoclax, einen BCL-2-Proteinhemmer, der Apoptose in Krebszellen induzieren kann, beinhaltet. Die Gruppe identifizierte Metformin bei der Suche nach Medikamenten, die die apoptoseinduzierende Wirkung von Venetoclax verstärken könnten. Venetoclax ist zur Behandlung bestimmter Leukämien zugelassen, aber noch nicht zur Behandlung von Brustkrebs.
"Diese Medikamentenkombination nutzt spezifische metabolische Schwachstellen aus, die ein hohes Maß an MYC in Tumorzellen verursacht. Metformin und Venetoclax, wenn sie zusammen gegeben werden, töteten Brusttumorzellen in Kultur und blockierten das Tumorwachstum in Brustkrebs-Tiermodellen. Darüber hinaus töteten die Medikamente effizient authentisches Brustkrebsgewebe, das von Brustkrebspatientinnen gespendet wurde. Die Brustkrebsproben wurden frisch aus Operationen am Helsinki University Hospital gewonnen", sagt Dr. Klefstrom.
Die Forscher entdeckten jedoch bald, dass die Metformin plus Venetoclax-Behandlung Tumore nur dann in Schach hielt, wenn die Mäuse mit implantierten Brusttumoren aktiv mit den Medikamenten behandelt wurden; sobald die Behandlung gestoppt wurde, kehrten die Tumore zurück. Die Studie zeigt, dass Tumore zunächst mit tumortötenden Lymphozyten gefüllt waren, aber nach der Behandlung verschwanden sie weitgehend und die verbleibenden Killerzellen exprimierten PD-1, einen Marker für die Erschöpfung der Immunzellen.
Um den Immunzellen zu helfen, den Tumor besser zu bekämpfen, entwickelten die Forscher eine neue Behandlungsstrategie. Zuerst treffen sie Brusttumore mit Apoptose-induzierenden Medikamenten Metformin und Venetoclax, um die Tumorgröße zu reduzieren und tödliche Lymphozyten aufzuwecken. Nachdem die Primärtumore operativ entfernt wurden, wurden die Mäuse dann mit einer dreifachen Kombination behandelt: Metformin, Venetoclax und einem PD-1-gezielten Antikörper, der in der Immuntherapie eingesetzt wird, um Killerzellen langfristig aktiv zu halten.
"Mit dieser Kombination wurde das Überleben von Mäusen mit implantierten Tumoren im Vergleich zu Mäusen, die nur mit einfachen oder doppelten Kombinationen behandelt wurden, drastisch verlängert", sagt Klefstrom.
Links: Unbehandeltes Brustkrebsgewebe wurde in dreidimensionaler Kultur gezüchtet. Richtig: Krebsgewebe wurde mit BCL-2-Hemmer und Antidiabetikum behandelt. Die grüne Farbe zeigt die Krebszellen an, und die rote Farbe ist ein Marker für den apoptotischen Zelltod.
Klefstrom Lab / University of Helsinki
Klefstrom betont, dass dies ein wunderbares Beispiel für eine translationale Studie ist, die im Wesentlichen darauf abzielt, die Forschung von Labor zu Patient zu bringen. Die Schlüsselpersonen der Universität Helsinki und des Helsinki University Hospital (HUS) - Grundlagenforscher, Pathologen, Chirurgen und Onkologen - waren alle in den ersten Phasen der Studie beteiligt.
Das bemerkt die Erstautorin der Studie Dr. Heidi Haikala: "Es ist schon erstaunlich, wie wir eine Entdeckung von der Laborbank bis zu den Türen der Krebskliniken im Zeitrahmen eines Promotionsprojekts bringen konnten. Wir sind sehr gespannt auf unsere Ergebnisse und hoffen, dass sie sich zum Wohle der Brustkrebspatientinnen auswirken werden."
"Dies ist ein großartiges Beispiel dafür, wie Wissenschaftler in der Wissenschaft durch die Nutzung hochspezialisierter Tumormodelle und die Anwendung ihrer einzigartigen Erkenntnisse dazu beitragen können, potenzielle neue Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit Krebs zu entdecken. Es ist auch ein Beweis für die großartige Forschung in kleineren Ländern wie Finnland", sagt Dr. Joel Leverson, Senior Scientific Director bei AbbVie und einer der leitenden Autoren der Studie.
"Wir haben endlich eine Medikamentenkombination, die die apoptotische Funktion von MYC effizient nutzt, und vor allem können diese Medikamente in der Klinik an echten Patienten getestet werden. Wir arbeiten derzeit intensiv an diesem nächsten Schritt", so Klefstrom abschließend.
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