Eine "Schatztruhe" im Verdauungstrakt verspricht eine gezielte Arzneimitteltherapie im Darm
Deutlich niedrigere Dosen starker Medikamente
Ein neuer Ansatz für die Entwicklung von Arzneimitteln kann bei Mäusen Medikamente direkt in den Darm verabreichen, und zwar in deutlich niedrigeren Dosen als bei den derzeitigen Therapien für entzündliche Darmerkrankungen.
Die Proof-of-Concept-Studie, die heute in der Fachzeitschrift "Science" veröffentlicht wurde, führte einen Mechanismus namens "GlycoCaging" ein, der Medikamente ausschließlich im unteren Darmbereich freisetzt, und zwar in einer Dosis, die bis zu zehnmal niedriger ist als bei den derzeitigen Therapien.
"Mit dieser Technik sind wir in der Lage, nicht nur Steroide, sondern eine Reihe von Medikamenten, einschließlich antimikrobieller Substanzen, direkt in den Darm zu bringen, was Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen, Darminfektionen und mehr helfen könnte", sagte Dr. Harry Brumer, Mitautor der Studie und Professor an der UBC-Abteilung für Chemie und Michael Smith Laboratories (MSL).
Schätzungsweise 322.600 Kanadier werden im Jahr 2023 an einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) leiden, und Kanada hat nach Angaben von Crohn's and Colitis Canada eine der höchsten Inzidenzraten der Welt.
"Es ist ein wachsendes Problem, und es gibt keine bekannte Heilung. Es kann zu völliger Invalidität führen und trifft Menschen in der Blüte ihres Lebens, zwischen 19 und 29 Jahren", so die Mitautorin Dr. Laura Sly, Professorin an der UBC-Abteilung für Pädiatrie.
Gezielte Medikamentenabgabe
Eine der Behandlungsmethoden für CED sind entzündungshemmende Steroide, die häufig oral oder intravenös eingenommen werden. Diese haben schwerwiegende Nebenwirkungen wie Osteoporose, Bluthochdruck, Diabetes und negative Auswirkungen auf die psychische Gesundheit. Sie werden zur Behandlung von Schüben bei Kindern, Erwachsenen und den etwa 30 Prozent der Erwachsenen eingesetzt, bei denen eine Behandlung mit anderen Medikamenten nicht anschlägt.
Ein Großteil der Medikamente wird im Magen und im oberen Darm absorbiert, bevor sie den entzündeten Darmbereich erreichen. Daher verabreichen die Ärzte die starken Medikamente in hohen Dosen, um sicherzustellen, dass eine wirksame Menge die betroffenen Bereiche erreicht.
GlycoCaging ist ein chemischer Prozess, der durch die Erkenntnis der UBC-Forscher inspiriert wurde, dass bestimmte Moleküle, die in Obst- und Gemüsefasern enthalten sind, nur von Bakterien verdaut werden können, die sich in unserem Darm befinden.
Das Team verband das Molekül mit einem Steroid und schuf so eine "Schatztruhe", deren "Schlüssel" eine bestimmte Darmbakterie ist. Sie verwendeten ein Steroid, das normalerweise nicht zur Behandlung von CED eingesetzt wird, um das Potenzial von GlycoCaging für die Wiederverwendung starker Medikamente zu demonstrieren.
Deutlich niedrigere Dosen wirksamer Medikamente
Mit diesem Mechanismus behandelten die Forscher zwei Arten von Mäusen, die an CED litten, bis zu neun Wochen lang. Ihre GlycoCaged-Dosen waren drei- bis zehnmal niedriger als die nicht-caged-Dosen, hatten aber die gleiche entzündungshemmende Wirkung. Das Medikament tauchte im restlichen Körper in geringeren Mengen auf als die nicht-gekapselte Version. In einer Gruppe wurde die Entzündung in anderen Körperregionen nicht reduziert, was bedeutet, dass das Medikament tatsächlich nur auf den Darm wirkte.
"Wir haben gezeigt, dass diese Technik auch bei anderen Steroiden eingesetzt werden kann, einschließlich derer, die üblicherweise bei der Behandlung von CED verwendet werden, sowie bei anderen entzündungshemmenden Arzneimitteln, die in hohen Dosen mit negativen Nebenwirkungen eingesetzt werden", so Dr. Changqing Wang, wissenschaftlicher Mitarbeiter der UBC-Abteilung für Chemie und MSL.
Menschliches Potenzial
Um das Potenzial für eine Behandlung beim Menschen zu testen, untersuchte das Forschungsteam, ob die Bakterien, auf die sich GlycoCaging stützt, im Darm von Menschen mit CED vorhanden sind.
Sie untersuchten die bakterielle Aktivität in Stuhlproben von 33 Menschen mit und ohne CED sowie in einer globalen Datenbank für genetische Marker. "Wir fanden heraus, dass alle Menschen in der Studie mit den Stuhlproben die Fähigkeit hatten, die Medikamente zu aktivieren, auch Menschen mit CED, unabhängig davon, ob sie in Remission sind oder eine aktive Entzündung haben", sagte Maggie (Wei Jen) Ma, eine Doktorandin im Programm für experimentelle Medizin der UBC und im BC Children's Hospital Research Institute. "Und die meisten Menschen hatten genetische Marker, die auf die Fähigkeit hinwiesen, das GlycoCage-System zu nutzen."
Das Forschungsteam hat sich die Technologie patentieren lassen und wird nun Finanzmittel für weitergehende Tierversuche und klinische Studien am Menschen beschaffen.
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Originalveröffentlichung
Wei Jen Ma, Changqing Wang, Jagatheeswaran Kothandapani, Matthew Luzentales-Simpson, Susan C. Menzies, Danisa M. Bescucci, Máximo E. Lange, ... Deanna L. Gibson, Eric C. Martens, D. Wade Abbott, G. Douglas Inglis, Laura M. Sly, Harry Brumer; "Bespoke plant glycoconjugates for gut microbiota-mediated drug targeting"; Science, 2025-5
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