27.12.2022 - University of Tokyo

Künstliche DNA tötet Krebs

Haarnadelförmige DNA verbindet sich mit microRNA in Krebszellen und löst eine Immunreaktion aus

Forscher der Universität Tokio haben künstliche DNA verwendet, um Krebszellen auf eine völlig neue Art und Weise zu bekämpfen und abzutöten. Die Methode erwies sich in Labortests als wirksam gegen menschliche Gebärmutterhalskrebs- und Brustkrebszellen sowie gegen bösartige Melanomzellen von Mäusen. Das Team stellte ein Paar chemisch synthetisierter, haarnadelförmiger, krebszerstörender DNA her. Als die DNA-Paare in Krebszellen injiziert wurden, verbanden sie sich mit microRNA-Molekülen (miRNA), die bei bestimmten Krebsarten überproduziert werden. Sobald sie sich mit der miRNA verbunden hatten, lösten sie sich auf und verbanden sich miteinander und bildeten längere DNA-Ketten, die eine Immunreaktion auslösten. Diese Reaktion tötete nicht nur die Krebszellen ab, sondern verhinderte auch ein weiteres Wachstum des Krebsgewebes. Diese Methode unterscheidet sich von der herkömmlichen Behandlung mit Krebsmedikamenten und soll eine neue Ära der Arzneimittelentwicklung einleiten.

Krebs ist ein traurig bekanntes globales Gesundheitsproblem, und die derzeitigen Behandlungsmethoden haben ihre Grenzen. Medikamente auf der Grundlage von Nukleinsäuren, d. h. DNA und RNA, den lebenswichtigen informationsübertragenden Molekülen, können jedoch die biologischen Funktionen von Zellen steuern. Es wird erwartet, dass sie die Zukunft der Medizin verändern und den Bemühungen um die Überwindung von Krebs und anderen schwer zu behandelnden Krankheiten, die durch Viren und Erbkrankheiten verursacht werden, einen bedeutenden Impuls verleihen werden.

Eine Forschergruppe der Universität Tokio unter der Leitung von Assistenzprofessor Kunihiko Morihiro und Professor Akimitsu Okamoto von der Graduate School of Engineering wurde inspiriert, mit Hilfe künstlicher DNA ein neues Krebsmedikament zu entwickeln. "Wir dachten, wenn wir neue Medikamente entwickeln können, die über einen anderen Wirkmechanismus als herkömmliche Medikamente verfügen, könnten sie gegen Krebsarten wirksam sein, die bisher unbehandelbar waren", so Okamoto.

Die Verwendung von Nukleinsäure-Medikamenten für die Krebsbehandlung war bisher eine Herausforderung, weil es schwierig ist, die Nukleinsäuren zwischen Krebszellen und anderen gesunden Zellen zu unterscheiden. Das bedeutet, dass das Risiko besteht, das Immunsystem des Patienten zu beeinträchtigen, wenn versehentlich gesunde Zellen angegriffen werden. Dem Team gelang es jedoch zum ersten Mal, einen haarnadelförmigen DNA-Strang zu entwickeln, der eine natürliche Immunreaktion aktivieren kann, um bestimmte Krebszellen anzugreifen und abzutöten.

Krebszellen können bestimmte DNA- oder RNA-Moleküle überexprimieren bzw. zu viele Kopien davon herstellen, so dass sie nicht mehr normal funktionieren. Das Team schuf künstliche onkolytische (krebszerstörende) Haarnadel-DNA-Paare, so genannte oHPs. Diese oHPs wurden dazu veranlasst, längere DNA-Stränge zu bilden, wenn sie auf eine kurze (Mikro-)RNA namens miR-21 trafen, die bei einigen Krebsarten übermäßig stark vorhanden ist. Normalerweise bilden oHPs aufgrund ihrer gebogenen Haarnadelform keine längeren Stränge. Wenn die künstlichen oHPs jedoch in eine Zelle eindringen und auf die Ziel-microRNA treffen, öffnen sie sich, verbinden sich mit ihr und bilden einen längeren Strang. Dies führt dazu, dass das Immunsystem das Vorhandensein der überexprimierten miR-21 als gefährlich erkennt und eine angeborene Immunreaktion auslöst, die letztlich zum Tod der Krebszellen führt.

Die Tests waren wirksam gegen überexprimiertes miR-21, das in menschlichen Gebärmutterhalskrebszellen, menschlichen dreifach-negativen Brustkrebszellen und malignen Melanomzellen der Maus gefunden wurde. "Die Bildung langer DNA-Stränge aufgrund der Interaktion zwischen kurzen DNA-oHPs und überexprimiertem miR-21, die von dieser Forschungsgruppe gefunden wurde, ist das erste Beispiel für die Verwendung als selektive Immunverstärkungsreaktion, die auf die Rückbildung von Tumoren abzielt und eine neue Klasse von Nukleinsäure-Medikamentenkandidaten mit einem völlig anderen Mechanismus als bekannte Nukleinsäure-Medikamente darstellt", sagte Okamoto.

"Die Ergebnisse dieser Studie sind eine gute Nachricht für Ärzte, Forscher in der Medikamentenentwicklung und Krebspatienten, da wir glauben, dass sie ihnen neue Optionen für die Medikamentenentwicklung und die Medikamentenpolitik eröffnen werden. Als Nächstes werden wir die Entdeckung von Medikamenten auf der Grundlage dieser Forschungsergebnisse anstreben und die Wirksamkeit, Toxizität und mögliche Verabreichungsmethoden im Detail untersuchen." Diese Forschung hat noch viele Schritte vor sich, bevor eine Behandlung zur Verfügung gestellt werden kann, aber das Team ist von den Vorteilen der Nukleinsäuren für die Entdeckung neuer Medikamente überzeugt.

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