10.08.2020 - Centro de Regulacio Genòmica (CRG)

Epigenetik als Schlüssel zur täglichen Produktion von 10 Milliarden Blutzellen ohne Fehler

Studie enthüllt einen Gen-Schlüssel für Blutzell-Spezialisierung

Nur eine von 2.000 Knochenmarkzellen sind hämatopoetische Stammzellen (hematopoietic stem cells, HSC), aber sie sind die Quelle der zehn Milliarden Blutzellen, die der Mensch täglich produziert. In einer neuen Studie, die veröffentlicht wurde, zeigen Forscher des Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, dass der epigenetische Regulator Phf19 für die Differenzierung der HSC essentiell ist und dass das Blutgewebe in Abwesenheit dieses Regulators unausgewogen ist und dem entspricht, was natürlicherweise mit dem Altern einhergeht.

Blut ist ein komplexes Gewebe, das aus verschiedenen spezialisierten Zellen (weisse Blutkörperchen, rote Blutkörperchen, Blutplättchen und weitere Typen) besteht, die verschiedene wesentliche Funktionen erfüllen, wie den Transport von Sauerstoff und Nährstoffen, die Aufrechterhaltung der Körpertemperatur oder die Regulierung des Immunsystems. Alle Blutzellen entstehen aus HSC, Vorläuferzellen, die im Knochenmark gespeichert werden.

Blutkrankheiten betreffen einen großen Teil der Weltbevölkerung. Einer von vier Menschen leidet an Anämie, 17 von 100.000 haben Hämophilie und 2,5 von 100 Tumoren, die weltweit festgestellt werden, sind leukämischer Natur. All diese Anomalien sind das Ergebnis einer Fehlfunktion der Blutzellen oder eines Ungleichgewichts in der Zusammensetzung des Blutgewebes.

Die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Blutgewebes ist komplex, da jede Zelle eine andere Lebensdauer hat. Weisse Blutkörperchen halten 5 bis 20 Tage, rote Blutkörperchen 120 Tage. Um jeden dieser Zelltypen angesichts einer Bedrohung wie einer Wunde oder einer Blutung zu erneuern, beginnen sich HSC, die normalerweise ruhend bleiben, zu teilen und spezialisierte Zellen zu produzieren, um das Gleichgewicht des Blutgewebes aufrechtzuerhalten.

Der Prozess des Übergangs von HSC zu spezialisierten Zellen wird durch epigenetische Faktoren reguliert, d.h. durch Proteine, die bestimmen, welche Gene in jedem Moment exprimiert werden, und durch Zellgewebe. Aus diesem Grund untersuchte die Gruppe der CRG-Forscher unter der Leitung von Luciano Di Croce das Phf19-Gen, das zu einer großen Gruppe von epigenetischen Regulatoren gehört.

"Knochenmarkzellen teilen sich ständig und reagieren sehr empfindlich auf Umweltfaktoren wie Bestrahlung oder Chemotherapie", erklärt Arantxa Gutiérrez, Mit-Erstautorin des Artikels. "Alle Veränderungen, die die Genexpression von HSC beeinflussen, einschliesslich epigenetischer Faktoren, können aufgrund der Plastizität dieser Zellen einen grossen Einfluss auf das Blutgleichgewicht haben".

In der in Science Advances veröffentlichten Studie beschreiben CRG-Forscher die Rolle des epigenetischen Regulators Phf19 bei der Aufrechterhaltung von HSC. Sie haben Mäuse genetisch verändert, um das Phf19-Gen zu entfernen, ohne seinen normalen Lebenszyklus zu beeinträchtigen. Ohne das Gen waren die Regionen des Genoms, die die für die HSC-Differenzierung verantwortlichen Gene enthalten, stärker verdichtet und wurden nicht exprimiert. Infolgedessen blieben HSC ruhig und differenzierten sich nicht so stark in spezialisierte Zellen.

Die Forscher stellten fest, dass das Leben der Maus unter normalen Bedingungen gesund war, aber in bestimmten Situationen, wie bei Transplantationen oder im Alter, beeinträchtigte die Schwierigkeit, differenzierte Zellen zu produzieren, die einwandfreie Funktion des Blutgewebes. Auf lange Sicht akkumulierten Tiere ohne Phf19 Störungen in der Zusammensetzung des Blutes, die mit den frühen Stadien der Leukämie kompatibel waren.

"Die überwiegende Mehrheit der bisher durchgeführten Studien hat alle biochemischen Funktionen aus dem Multiproteinkomplex, zu dem Pfh19 gehört, entfernt. Wir haben einen subtileren Ansatz gewählt, indem wir ein einzelnes Gen eliminiert haben, wodurch wir eine unerwartete Rolle bei der Regulation von MHC entdecken konnten", erklärt Luciano Di Croce, Hauptautor der Studie.

"Bisher war bekannt, dass das Altern die Menge und Aktivität des PHF19-Proteins und anderer Proteine des Komplexes, zu dem es gehört, sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen bedingt", sagt Di Croce. Was nicht bekannt war, ist, dass PHF19 die HSC-Aktivierung kontrolliert, um eine Spezialisierung zu beginnen.

Laut Pedro Vizán, Mitverfasser der Studie und Empfänger eines Stipendiums der Asosiación Española Contra el Cáncer (AECC) für diese Forschung, "ist die Untersuchung der Prozesse, durch die Stammzellen die genetische Information regulieren, um spezialisierte Zellen zu produzieren, von wesentlicher Bedeutung, um zu verstehen, wie Zellen Pluripotenz und Proliferationsfähigkeit erwerben, Schlüsselmerkmale für die Bildung von Tumoren". Nun haben wir gesehen, dass "das Fehlen von Phf19 die Wahrscheinlichkeit erhöht, Störungen in der Zusammensetzung des Blutes zu erleiden. Deshalb untersuchen wir seine mögliche Rolle als Vorläufer von Tumoren oder ob es ein therapeutisches Ziel für die Krebsbekämpfung sein könnte".

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