Um aliado silencioso: um precursor da ubiquitina promove a resistência ao stress e a longevidade
A descoberta poderá conduzir a formas de melhorar o tratamento do cancro e de doenças relacionadas com o envelhecimento
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Investigadores da Universidade de Colónia e da Universidade Heinrich Heine de Düsseldorf identificaram uma nova forma de ubiquitina dedicada à proteostase e ao envelhecimento saudável. Mostram que a CxUb, um termo curto para a ubiquitina estendida C-terminalmente, é necessária e suficiente para superar o stress, uma descoberta que abre novas vias para o tratamento do cancro e das doenças relacionadas com o envelhecimento. O estudo "Ubiquitin Precursor with C-terminal Extension promotes Proteostasis and Longevity" (Precursor da ubiquitina com extensão C-terminal promove a proteostase e a longevidade), liderado pela Dr.ª Mafalda Escobar-Henriques (Instituto de Genética e Cluster de Excelência CECAD em Investigação sobre o Envelhecimento, Universidade de Colónia) e pelo Professor Dr. Andreas Reichert (Instituto de Bioquímica e Biologia Molecular I, Universidade Heinrich Heine de Düsseldorf), foi publicado na revista Molecular Cell.
A ubiquitina é uma pequena proteína com muitas funções biológicas essenciais. Em particular, monitoriza outras proteínas para detetar se estão danificadas ou não estão montadas corretamente. Se for esse o caso, ela destrói-as. Este processo é essencial para restaurar e manter a proteostase (homeostase proteica) em situações de doença e para cronometrar com precisão a divisão celular em células saudáveis. Os medicamentos atualmente utilizados que têm como alvo a própria ubiquitina ou a maquinaria de degradação podem ser altamente eficazes no tratamento do cancro, mas também têm efeitos secundários significativos, incluindo problemas gastrointestinais, lesões nervosas, fadiga, problemas cardiovasculares, etc.
As equipas de investigação das duas universidades descobriram que, em resposta ao stress, as células da levedura de padaria S. cerevisiae e do nemátodo C. elegans utilizam uma forma única de precursor da ubiquitina que se observou ser essencial para a sobrevivência de ambos os organismos. Este precursor da ubiquitina, CxUb, está universalmente presente em todos os organismos eucariotas, mas até agora tem sido largamente ignorado e considerado inativo.
Para compreender o papel único da CxUb, os investigadores compararam-na com a ubiquitina padrão e descobriram que apenas a CxUb é capaz de amplificar a marcação com ubiquitina noutras proteínas anormais, aumentando drasticamente a sua destruição. Sob stress, a CxUb passa de uma molécula precursora para uma molécula ativa que é incorporada em proteínas defeituosas, mas não interfere com as funções de manutenção da ubiquitina nas células saudáveis. Isto permite-lhe apoiar a regeneração saudável do organismo.
"Esta estratégia de defesa muito simples e rápida permite que as células visem especificamente os agregados proteicos nocivos ou as mitocôndrias danificadas. Ao visar as fontes de stress celular, a CxUb arma os organismos estudados com ferramentas que asseguram um envelhecimento saudável", disse o autor sénior e co-correspondente Andreas Reichert. Uma vez que a CxUb é comum a todos os organismos complexos, a equipa de investigação acredita que a função também funciona de forma semelhante nos seres humanos. "Esta descoberta é suscetível de abrir novas e excitantes oportunidades nos domínios do envelhecimento e das doenças associadas à idade, uma vez que a orientação específica para a CxUb tem o potencial de melhorar significativamente as terapias actuais contra o cancro e as doenças neurodegenerativas, reduzindo os seus efeitos secundários", acrescentou a investigadora principal e autora principal Mafalda Escobar-Henriques. Uma vez que o CxUb foi capaz de resolver todas as situações de stress a que as células de levedura foram expostas no laboratório, a equipa de investigação acredita que este poderá ser também o caso das doenças associadas à idade que estão ligadas a defeitos da proteostase - como o cancro e as doenças neurodegenerativas. Está planeada mais investigação para testar a importância do CxUb para esses alvos.
Os autores utilizaram uma combinação de técnicas proteómicas, microscópicas e bioquímicas de ponta, principalmente graças às instalações do Cluster of Excellence on Aging Research do CECAD e ao apoio do Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC). Esta nova descoberta sobre a forma como as células lidam com o stress foi possível graças a um esforço de colaboração muito frutuoso de vários laboratórios das Universidades de Colónia e Düsseldorf. O trabalho foi apoiado pela Fundação Alemã de Investigação (DFG) no âmbito dos Centros de Investigação Colaborativa 1208, 1218, 1310 e 1535. A Dra. Escobar-Henriques está especialmente grata ao programa Plus 3 da Fundação Boehringer Ingelheim.
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Publicação original
Selver Altin, Tânia Simões, Christina Behrendt, Vincent Anton, Dennis Domke, Kai Mayor Völtzke, Rajesh Kumar, Hendrik Nolte, Thomas Hermanns, Nahal Brocke-Ahmadinejad, Katja Bendrin, Marcel Zimmermann, Reinhard Büttner, Natascia Ventura, Marcus Krüger, R. Jürgen Dohmen, Kay Hofmann, Thorsten Hoppe, Andreas S. Reichert, Mafalda Escobar-Henriques; "Ubiquitin precursor with C-terminal extension promotes proteostasis and longevity"; Molecular Cell, Volume 85
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