Un aliado silencioso: un precursor de la ubiquitina favorece la resistencia al estrés y la longevidad
El descubrimiento podría mejorar el tratamiento del cáncer y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento
Investigadores de la Universidad de Colonia y la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf han identificado una nueva forma de ubiquitina dedicada a la proteostasis y el envejecimiento saludable. Demuestran que la CxUb, término abreviado para la ubiquitina C-terminalmente extendida, es necesaria y suficiente para superar el estrés, un descubrimiento que abre nuevas vías para el tratamiento del cáncer y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. El estudio "Ubiquitin Precursor with C-terminal Extension promotes Proteostasis and Longevity", dirigido por la Dra. Mafalda Escobar-Henriques (Instituto de Genética y Clúster de Excelencia en Investigación sobre el Envejecimiento CECAD, Universidad de Colonia) y el profesor Dr. Andreas Reichert (Instituto de Bioquímica y Biología Molecular I, Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf), se publicó en Molecular Cell.
La ubiquitina es una pequeña proteína con muchas funciones biológicas esenciales. En particular, vigila otras proteínas para detectar si están dañadas o no se ensamblan correctamente. Si es así, las destina a su destrucción. Este proceso es esencial para restaurar y mantener la proteostasis (homeostasis de las proteínas) en situaciones de enfermedad y para cronometrar con precisión la división celular en las células sanas. Los fármacos actuales dirigidos contra la ubiquitina o contra su maquinaria de degradación pueden ser muy eficaces en el tratamiento del cáncer, pero también conllevan importantes efectos secundarios, como problemas gastrointestinales, daños nerviosos, fatiga, problemas cardiovasculares, etc.
Los equipos de investigación de las dos universidades descubrieron que, en respuesta al estrés, las células tanto de la levadura de panadería S. cerevisiae como del nematodo C. elegans utilizan una forma única de precursor de ubiquitina que, según se observó, es esencial para la supervivencia de ambos organismos. Este precursor de la ubiquitina, CxUb, está universalmente presente en todos los organismos eucariotas, pero hasta ahora se había pasado por alto y se suponía inactivo.
Para entender el papel único de la CxUb, los investigadores la compararon con la ubiquitina estándar y descubrieron que sólo la CxUb es capaz de amplificar el marcado de ubiquitina en otras proteínas anormales, aumentando drásticamente su destrucción. Bajo estrés, la CxUb pasa de precursora a molécula activa que se incorpora a las proteínas defectuosas, pero no interfiere en las funciones domésticas de la ubiquitina en las células sanas. Esto le permite apoyar la regeneración saludable del organismo.
"Esta estrategia de defensa tan sencilla y rápida permite a las células dirigirse específicamente a los agregados de proteínas dañinas o a las mitocondrias dañadas. Al atacar las fuentes de estrés celular, CxUb dota a los organismos estudiados de herramientas que garantizan un envejecimiento saludable", afirma Andreas Reichert, autor principal y coautor del estudio. Dado que la CxUb es común a todos los organismos complejos, el equipo de investigadores cree que su función también es similar en los seres humanos. "Es probable que este descubrimiento abra nuevas oportunidades muy interesantes en el campo del envejecimiento y las enfermedades asociadas a la edad, ya que dirigirse específicamente a la CxUb podría mejorar significativamente las terapias actuales contra el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas al reducir sus efectos secundarios", añadió Mafalda Escobar-Henriques, investigadora principal y autora principal. Dado que CxUb fue capaz de resolver todas las situaciones de estrés a las que se expusieron las células de levadura en el laboratorio, el equipo de investigación cree que también podría ser el caso de las enfermedades asociadas a la edad que están vinculadas a defectos de la proteostasis, como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Está previsto seguir investigando para comprobar la importancia de la CxUb en esas dianas.
Los autores utilizaron una combinación de técnicas de proteómica, microscopía y bioquímica de última generación, principalmente gracias a las instalaciones del Cluster de Excelencia en Investigación sobre el Envejecimiento del CECAD y al apoyo del Centro de Medicina Molecular de Colonia (CMMC). Este novedoso descubrimiento sobre el modo en que las células afrontan el estrés ha sido posible gracias a la fructífera colaboración de varios laboratorios de las Universidades de Colonia y Düsseldorf. El trabajo contó con el apoyo de la Fundación Alemana de Investigación (DFG) en el marco de los Centros de Investigación en Colaboración 1208, 1218, 1310 y 1535. El Dr. Escobar-Henriques está especialmente agradecido al programa Plus 3 de la Fundación Boehringer Ingelheim.
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Publicación original
Selver Altin, Tânia Simões, Christina Behrendt, Vincent Anton, Dennis Domke, Kai Mayor Völtzke, Rajesh Kumar, Hendrik Nolte, Thomas Hermanns, Nahal Brocke-Ahmadinejad, Katja Bendrin, Marcel Zimmermann, Reinhard Büttner, Natascia Ventura, Marcus Krüger, R. Jürgen Dohmen, Kay Hofmann, Thorsten Hoppe, Andreas S. Reichert, Mafalda Escobar-Henriques; "Ubiquitin precursor with C-terminal extension promotes proteostasis and longevity"; Molecular Cell, Volume 85
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