Il KAIST individua un "interruttore" molecolare che attiva la segnalazione della crescita cellulare
Indica una possibile base per la terapia antitumorale di nuova generazione
Annunci
Le cellule possiedono i propri "interruttori" di crescita. Quando sono disponibili nutrienti in quantità sufficiente — in particolare aminoacidi —, le cellule attivano questo interruttore e iniziano a crescere. I ricercatori del KAIST e dell’Università di Yonsei hanno ora scoperto il meccanismo molecolare attraverso il quale i segnali degli aminoacidi attivano questo interruttore di crescita cellulare. Si prevede che questi risultati aprano una nuova strada per le terapie antitumorali che prendono di mira i segnali di crescita anomali nelle cellule tumorali.
Immagine simbolica
AI-generated image
Figura 1. Struttura ottenuta mediante criomicroscopia elettronica (cryo-EM) del complesso LARS1:IARS1. (a) Organizzazione dei domini delle proteine LARS1 e IARS1 umane. Le regioni non risolte nella mappa criomicroscopica sono indicate con riquadri bianchi tratteggiati. CD, dominio catalitico; CP, peptide di collegamento; SC-fold, piegatura a contatto dello stelo; ABD, dominio di legame dell’anticodone; UNE-L/UNE-I, domini unici aggiunti rispettivamente a LARS1 e IARS1. (b) Mappa criomicroscopica del complesso LARS1:IARS1. Ciascun dominio è colorato come in (a), e l’architettura complessiva del complesso è mostrata da due orientamenti correlati da una rotazione di 180°.
KAIST
Il KAIST (Presidente Choongsik Bae) ha annunciato il 26 luglio che un gruppo di ricerca guidato dai professori Hee-Sung Park e Jin Young Kang del Dipartimento di Chimica, in collaborazione con il team del professor Sunghoon Kim dell’Università di Yonsei, ha identificato un meccanismo molecolare che collega la stimolazione degli aminoacidi alla segnalazione di crescita mTORC1-dipendente.
Le cellule monitorano continuamente se nell’ambiente circostante siano disponibili aminoacidi sufficienti — i mattoni fondamentali delle proteine — e regolano di conseguenza la propria crescita, la sintesi proteica e il consumo energetico. Al centro di questo processo vi è l’mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1), un complesso proteico che funge da interruttore della crescita cellulare.
L’mTORC1 promuove la crescita cellulare, la sintesi proteica e il metabolismo quando i nutrienti e l’energia sono abbondanti. Tuttavia, quando l’mTORC1 diventa eccessivamente attivo, le cellule possono crescere e proliferare oltre il necessario: un modello di disregolazione osservato in numerosi tumori. Per questo motivo, l’mTORC1 è stato a lungo considerato un bersaglio primario per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Tuttavia, il modo esatto in cui le cellule rilevano i segnali nutrizionali esterni e li traducono nell’attivazione dell’mTORC1 è rimasto in parte sconosciuto.
Il team di ricerca si è concentrato sul complesso multi-tRNA sintetasi (MSC), un grande assemblaggio proteico composto da molteplici aminoacil-tRNA sintetasi e proteine di supporto. Sebbene le aminoacil-tRNA sintetasi siano note soprattutto per il loro ruolo essenziale nella sintesi proteica – l’attacco di specifici aminoacidi ai loro tRNA corrispondenti – il team ha dimostrato che, in risposta alla stimolazione aminoacidica, l’MSC rilascia LARS1, collegando così la disponibilità di nutrienti alla segnalazione della crescita.
Il protagonista all’interno dell’MSC si è rivelato essere una proteina chiamata LARS1 (leucil-tRNA sintetasi 1), un enzima che lega la leucina al suo tRNA corrispondente e funge anche da sensore intracellulare della leucina. Quando le cellule ricevono un segnale che indica che i nutrienti sono sufficienti, la LARS1 subisce una fosforilazione — una modifica in cui un piccolo marcatore chimico viene attaccato a una proteina, alterandone la funzione o il comportamento di legame.
La relazione può essere rappresentata in questo modo: l’MSC è un centro di controllo in cui diverse proteine attendono in standby, mentre LARS1 è l’agente sul campo inviato ad attivare l’interruttore della crescita. Quando le sostanze nutritive diventano abbondanti, LARS1 riceve un “segnale di dispiegamento” di fosforilazione, si dissocia da IARS1 — la proteina che lo ancora all’MSC — e viene così rilasciato dal complesso. L’LARS1 liberato procede quindi ad attivare mTORC1.
In altre parole, quando le sostanze nutritive scarseggiano, LARS1 rimane legato all’interno dell’MSC e il segnale di crescita rimane disattivato. Una volta che le sostanze nutritive diventano sufficienti, LARS1 viene rilasciato dall’MSC e attiva mTORC1.
Per indagare le basi strutturali di questo processo, il team ha utilizzato la microscopia crioelettronica (cryo-EM), una tecnica che permette di visualizzare i complessi proteici in tre dimensioni con una risoluzione quasi atomica, congelando rapidamente i campioni a temperature estremamente basse. Ciò ha permesso ai ricercatori di determinare in che modo LARS1 e IARS1 si legano l’uno all’altro e di spiegare strutturalmente come la fosforilazione possa interrompere la loro interazione.
I risultati hanno mostrato che LARS1 e IARS1 sono normalmente legati saldamente, ma la stimolazione con aminoacidi induce la fosforilazione di LARS1, indebolendone l’interazione con IARS1. Ciò consente a LARS1 di dissociarsi dalla MSC e di attivare mTORC1.
I ricercatori hanno inoltre ingegnerizzato varianti fosfomimetiche di LARS1 — proteine mutanti progettate per imitare lo stato fosforilato — e hanno scoperto che queste varianti potenziavano notevolmente l’attività di mTORC1. Ciò ha confermato che la fosforilazione di LARS1 funge da interruttore molecolare chiave che converte un segnale nutrizionale in un segnale di crescita cellulare.
L’importanza di questo studio risiede nel descrivere, con concreti dettagli molecolari, il modo in cui le cellule rilevano gli aminoacidi e utilizzano tali informazioni per attivare il loro interruttore di crescita. In particolare, lo studio ha rivelato che, una volta ricevuti i segnali nutrizionali, l’MSC — un complesso coinvolto nella sintesi proteica — rilascia la proteina LARS1 che ne fa parte, la quale a sua volta attiva la segnalazione della crescita cellulare.
Alcuni farmaci antitumorali esistenti agiscono inibendo direttamente mTORC1, l’interruttore della crescita cellulare. Tuttavia, poiché mTORC1 è necessario anche per la normale crescita e il metabolismo cellulare, la sua inibizione diretta potrebbe influire anche sulle cellule sane.
Il gruppo di ricerca prevede che l’ulteriore identificazione della chinasi responsabile della fosforilazione di LARS1, insieme al suo meccanismo di regolazione, potrebbe consentire una strategia antitumorale più precisa: una strategia che intercetti il segnale di crescita a monte, prima che raggiunga l’mTORC1, anziché bloccare l’mTORC1 stesso.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Altre notizie dal dipartimento scienza
