Un kit di sopravvivenza per i virus del vaiolo
Scoperta di un giocatore sorprendente
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Uno studio di Würzburg rivela che i virus del vaiolo hanno sviluppato una strategia unica per moltiplicarsi rapidamente dopo aver infettato una cellula ospite. Le scoperte rivelano un ruolo finora sconosciuto per una molecola ben nota e possono servire come punto di partenza per lo sviluppo di nuovi agenti antivirali.
Nella società inglese di un tempo un "chaperone", tradizionalmente una donna anziana, era incaricato di accompagnare una giovane donna non sposata per garantire il suo comportamento corretto, soprattutto durante le interazioni con gli uomini, in linea con le norme sociali dell'epoca. Anche in biochimica gli "chaperon" svolgono un ruolo protettivo. Una delle loro funzioni principali è quella di aiutare le proteine appena sintetizzate a ripiegarsi correttamente e di impedire che le catene proteiche mal ripiegate si aggreghino. Altri chaperoni, noti come "chaperoni di assemblaggio", aiutano a riunire i vari blocchi di costruzione presenti nell'ambiente cellulare densamente popolato e a organizzarli in grandi complessi proteici. Senza queste funzioni cruciali, la vita come la conosciamo non sarebbe possibile.
Ora, gli scienziati dell'Università di Würzburg hanno scoperto un tipo di chaperone di assemblaggio precedentemente sconosciuto durante l'analisi dei poxvirus e ne hanno decodificato la funzione in tutti i dettagli. L'aspetto singolare è che si tratta del primo chaperone conosciuto che non è formato da una proteina, ma da un acido nucleico - nello specifico RNA, e ancora più precisamente un tRNA o "RNA di trasferimento".
Pubblicato in Nature Structural and Molecular Biology
Lo studio è stato condotto da un gruppo di ricerca guidato dal professor Utz Fischer, titolare della cattedra di Biochimica presso l'Università Julius Maximilian di Würzburg (JMU) e membro associato dell'Istituto Helmholtz per la ricerca sulle infezioni basate sull'RNA (HIRI). Hanno collaborato anche le professoresse Claudia Höbartner e Bettina Warscheid della Facoltà di Chimica e Farmacia della JMU, oltre a ricercatori di Innsbruck, Hannover e Chicago. Il team ha ora pubblicato i risultati del proprio lavoro sulla rivista Nature Structural and Molecular Biology. Questi risultati potrebbero servire come base per lo sviluppo di nuovi farmaci contro i poxvirus.
Un ruolo chiave nell'espressione genica
"Nel nostro studio ci siamo concentrati su un grande complesso proteico: la cosiddetta vRNAP completa, una RNA polimerasi che si trova nella vaccinia, il prototipo di poxvirus" spiega Fischer. Questo enzima è composto da 15 proteine e da una molecola di RNA e svolge un ruolo cruciale nell'espressione genica, il processo attraverso il quale le informazioni genetiche vengono tradotte in proteine.
Ogni componente del complesso ha un compito specifico in questo processo. Un fattore aiuta la polimerasi ad attaccarsi ai siti di inizio (promotori) dei geni virali, un altro le permette di staccarsi dai promotori e un terzo modifica l'RNA messaggero appena formato. "Nel complesso, questo complesso proteico agisce come un'unità completa", spiega la dottoressa Julia Bartuli, che ha guidato la parte biochimica dello studio. Ciò che l'ha incuriosita di più è stata la domanda su come tante proteine possano essere assemblate in una struttura così altamente ordinata. In altre parole: chi è l'architetto di questo complesso? "Per rispondere a questa domanda, abbiamo combinato approcci biochimici e di biologia strutturale per identificare ogni singolo passaggio", spiega la biochimica.
Scoperta di un attore sorprendente
Il team ha scoperto che il complesso è costruito da un chaperone di assemblaggio - una molecola che cambia la sua struttura durante lo svolgimento di un compito specifico e poi ritorna alla sua forma originale. Con grande sorpresa, hanno scoperto che questo chaperone non è costituito da proteine ma da RNA. "In genere, l'RNA non ha alcun ruolo in questo tipo di processo. Eppure in questo caso un tRNA si colloca al centro tra la polimerasi e i fattori associati, assicurandone la coesione e la prontezza per avviare l'espressione genica", spiega il dottor Clemens Grimm, responsabile dell'analisi strutturale dello studio. Ulteriori esperimenti sul ruolo del tRNA hanno rivelato che senza di esso gli altri componenti del complesso non hanno affinità tra loro e non si assemblerebbero correttamente da soli. Solo con l'aiuto del tRNA si riuniscono in una sequenza specifica, durante la quale il tRNA stesso cambia struttura. Questo blocca il sistema e lo stabilizza.
La domanda che rimaneva da fare era: qual è lo scopo di questo complesso? Per capirlo, è necessaria una conoscenza approfondita dei virus del vaiolo: "I virus del vaiolo sono virus a DNA che non entrano mai nel nucleo della cellula infettata. La loro replicazione avviene invece interamente nel citoplasma. Ciò significa che il virus deve portare con sé tutto ciò di cui ha bisogno per avviare la trascrizione e quindi la propria replicazione", spiega Utz Fischer. Ed è proprio questo il ruolo della vRNAP completa.
Avviare la trascrizione
Il complesso si forma in una fase avanzata dell'infezione e viene poi integrato in una nuova particella virale. Qui funziona come "kickstarter per la trascrizione". Tutti i componenti essenziali sono riuniti insieme per garantire un avvio regolare durante la fase iniziale dell'infezione. In sostanza, questo complesso serve come una sorta di "kit di sopravvivenza" che consente ai poxvirus di moltiplicarsi rapidamente all'interno delle cellule infette.
Sebbene si tratti di una ricerca di base sul virus della vaccinia, i risultati potrebbero avere importanti implicazioni visti gli attuali sviluppi in Africa. Negli ultimi tre anni, i virus Mpox sono emersi in diversi Paesi, causando focolai localizzati. La loro relazione con il vaccino è resa più chiara dal loro nome precedente: fino a poco tempo fa erano conosciuti come "monkeypox".
Mutazioni pericolose nei virus Mpox
Poiché finora i virus Mpox si sono diffusi solo attraverso lo stretto contatto fisico, il numero di infezioni è rimasto relativamente basso - niente a che vedere con la SARS-CoV-2, il virus responsabile della pandemia di COVID-19. Tuttavia, sembra che le cose stiano cambiando: "In Africa stiamo osservando che il virus sta mutando e sta trovando nuove vie di trasmissione", afferma Utz Fischer.
Per secoli, il vaiolo classico - causato dal poxvirus variola - è stato tra le malattie più pericolose. Fischer lo definisce addirittura il "killer" per eccellenza. Lo sviluppo di vaccini a base di vaccino e le campagne di vaccinazione a livello mondiale hanno portato alla sua eradicazione; il mondo è ufficialmente libero dal vaiolo dal 1980. Da allora, tuttavia, le vaccinazioni sono cessate, il che significa che un virus Mpox mutato incontrerebbe generazioni prive di immunità. In questo caso, potrebbe essere necessario sviluppare rapidamente farmaci per combattere la malattia, soprattutto perché il tasso di mortalità è relativamente alto tra i bambini e le donne in gravidanza.
"Nella ricerca di nuovi farmaci, i nostri risultati potrebbero essere molto utili", concordano Utz Fischer e Clemens Grimm. Il complesso offre numerosi siti di aggancio per potenziali inibitori e si presta bene allo screening farmacologico, la ricerca sistematica di nuovi composti medicinali.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Julia Bartuli, Stefan Jungwirth, Manisha Dixit, Takumi Okuda, Johannes Patrick Zimmermann, Matthias Erlacher, Tao Pan, Asisa Volz, Alexander Hüttenhofer, Bettina Warscheid, Claudia Höbartner, Clemens Grimm, Utz Fischer; "tRNA as an assembly chaperone for a macromolecular transcription-processing complex"; Nature Structural & Molecular Biology, 2025-9-4
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