Le modèle tout-en-un reconstruit l'architecture complexe du foie
Des chercheurs développent un modèle organoïde de nouvelle génération pour mieux comprendre les maladies du foie
Le foie a une structure unique, en particulier au niveau des cellules individuelles. Les hépatocytes, les principales cellules du foie, libèrent la bile dans de minuscules canaux appelés canalicules biliaires, qui se déversent dans le canal biliaire dans la région périportale du foie. Lorsque ce système de drainage de la bile est perturbé, il provoque des lésions et des maladies du foie. En raison de cette architecture unique, l'étude des maladies du foie a été limitée par le manque de modèles cultivés en laboratoire qui montrent avec précision la progression de la maladie, car il est difficile de recréer la structure complexe du foie et les interactions cellulaires dans une boîte de Pétri. Les modèles existants d'organoïdes hépatiques dérivés de tissus ne comportent qu'un seul type de cellules et ne parviennent pas à reproduire la composition cellulaire complexe et l'architecture des tissus, comme la région périportale du foie.
Assemblage périportal, avec visualisation des trois types de cellules qui le composent : cholangiocytes en rose, fibroblastes portaux en vert et noyaux d'hépatocytes en bleu ; toutes les bordures cellulaires sont visualisées en blanc.
© Anna M. Dowbaj, Aleksandra Sljukic et al. Nature (2025) / MPI-CBG
Le groupe de recherche de Meritxell Huch, directrice de l'Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et de génétique (MPI-CBG) à Dresde, en Allemagne, a commencé à s'attaquer à ce problème dans une étude antérieure en 2021 (Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation, Cordero-Espinoza, Lucía et al, Cell Stem Cell, Volume 28, Issue 11, DOI) où les chercheurs ont développé un organoïde hépatique, composé de deux types de cellules, les cholangiocytes et les cellules du mésenchyme, qui a permis de modéliser les interactions cellule-cellule et la disposition des cellules, mais qui manquait encore d'autres types de cellules périportales, en particulier les hépatocytes, la cellule qui constitue la majorité de la masse du foie.
Création d'un modèle organoïde de nouvelle génération
Dans cette étude, publiée dans la revue Nature, les chercheurs du groupe de Meritxell Huch, ainsi que leurs collègues des groupes de Marino Zerial et Heather Harrington, tous deux également directeurs du MPI-CBG, ont pu développer un modèle d'organoïde de nouvelle génération, qu'ils ont baptisé "assembloïde périportal". Cet assembloïde comprend des cholangiocytes adultes et des cellules mésenchymateuses du foie (comme dans le modèle précédent), mais aussi des hépatocytes, qui sont les principales cellules fonctionnelles du foie adulte. Ce modèle combine différentes cellules assemblées les unes aux autres selon un processus progressif que l'on pourrait comparer à LEGO.
"Notre assembloïde reconstruit la région périportale du foie et peut modéliser certains aspects des lésions hépatiques cholestatiques et de la fibrose biliaire. Nous avons choisi cette région en particulier parce qu'elle joue un rôle clé dans le transport de la bile et qu'elle est souvent perturbée dans les maladies du foie lorsque la connexion des cellules responsables du transport de la bile est bloquée", explique Anna Dowbaj, l'un des premiers auteurs, chercheur postdoctoral dans le groupe Huch et, à partir de juin 2025, professeur adjoint à l'Université technique de Munich (TUM).
"Pour atteindre notre objectif, nous avons d'abord créé des organoïdes composés uniquement d'hépatocytes qui formaient des canaux biliaires fonctionnels et conservaient les principales caractéristiques des hépatocytes réels dans le tissu. Ensuite, nous avons ajouté des cholangiocytes et des fibroblastes pour créer des assemblages périportaux. Notre modèle de foie fonctionne comme un véritable tissu hépatique, faisant passer la bile de l'intérieur des cellules hépatiques vers les canaux biliaires, ce qui montre que nous avons pu reproduire les interactions entre les différentes cellules hépatiques", explique Aleksandra Sljukic, également premier auteur de l'étude et doctorante dans le groupe de Huch.
En manipulant le nombre de cellules mésenchymateuses, les chercheurs ont pu déclencher une réponse similaire à la fibrose du foie. Ils ont également pu montrer que ce modèle peut être utilisé pour étudier le rôle de gènes spécifiques dans les maladies du foie en mélangeant des cellules normales et mutées ou en désactivant des gènes.
En utilisant l'analyse topologique des données, Heather Harrington et ses collègues de l'université d'Oxford ont classé les formes des assemblages et ont constaté que certaines formes étaient en corrélation avec une meilleure fonction hépatique au fil du temps.
L'étude des maladies du foie et une vision d'avenir
Meritxell Huch, qui a supervisé l'étude, conclut : "Nous sommes ravis d'avoir pu créer un modèle d'assembloïde périportal qui combine, pour la première fois, le mésenchyme portal, les cholangiocytes et les hépatocytes. Bien que certaines cellules manquent encore, notamment l'endothélium et les cellules immunitaires, le modèle capture avec une grande précision l'architecture cellulaire et structurelle de la zone périportale du foie à l'échelle d'une boîte de culture tissulaire. En outre, ses caractéristiques modulaires lui permettent d'être facilement étudié, manipulé et manipulé en laboratoire. Nos assemblages de foie sont le premier modèle de laboratoire tout-en-un qui peut être utilisé pour étudier l'écoulement de la bile, les lésions des voies biliaires et la façon dont les différentes cellules du foie contribuent à la maladie".
Meritxell Huch poursuit : "Nous pensons que nos modèles de foie périportal pourront à terme être utilisés pour étudier les mécanismes de la maladie. Une fois transposés aux cellules humaines, ils pourraient permettre de passer des modèles 2D utilisés dans les criblages pharmaceutiques à des modèles 3D plus physiologiques pour étudier l'efficacité et la toxicité des médicaments dans un contexte plus pertinent sur le plan physiologique."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Anna M. Dowbaj, Aleksandra Sljukic, Armin Niksic, Cedric Landerer, Julien Delpierre, Haochen Yang, Aparajita Lahree, Ariane C. Kühn, David Beers, Helen M. Byrne, Sarah Seifert, Heather A. Harrington, Marino Zerial, Meritxell Huch; "Mouse liver assembloids model periportal architecture and biliary fibrosis"; Nature, 2025-5-29
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