O modelo tudo-em-um reconstrói a complexa arquitetura do fígado
Os investigadores desenvolvem um modelo de organoide de nova geração para compreender melhor as doenças do fígado
O fígado tem uma estrutura única, especialmente ao nível das células individuais. Os hepatócitos, as principais células do fígado, libertam bílis em pequenos canais chamados canalículos biliares, que drenam para o ducto biliar na região periportal do fígado. Quando este sistema de drenagem da bílis é perturbado, provoca lesões e doenças hepáticas. Devido a esta arquitetura única, a investigação das doenças do fígado tem sido limitada pela falta de modelos cultivados em laboratório que mostrem com precisão a evolução da doença, uma vez que é difícil recriar a estrutura complexa do fígado e as interações celulares numa placa. Os modelos existentes de organóides hepáticos derivados de tecidos são constituídos apenas por um tipo de células e não conseguem reproduzir a complexa composição celular e a arquitetura dos tecidos, como a região periportal do fígado.
Assemblóide periportal, com os três tipos de células componentes visualizados: colangiócitos em rosa, fibroblastos portais em verde e núcleos de hepatócitos em azul; todas as bordas das células são visualizadas em branco.
© Anna M. Dowbaj, Aleksandra Sljukic et al. Nature (2025) / MPI-CBG
O grupo de investigação de Meritxell Huch, diretor do Instituto Max Planck de Biologia Celular Molecular e Genética (MPI-CBG) em Dresden, Alemanha, começou a abordar esta questão num estudo anterior em 2021 (Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation, Cordero-Espinoza, Lucía et al, Cell Stem Cell, Volume 28, Issue 11, DOI), onde os investigadores desenvolveram um organoide hepático, constituído por dois tipos de células, colangiócitos e células do mesênquima, que foi capaz de modelar as interações célula-célula e a disposição das células, mas que ainda carecia de outros tipos de células periportais - sobretudo hepatócitos, a célula que constrói a maior parte da massa hepática.
Criação de um modelo de organoide de próxima geração
Neste estudo atual, publicado na revista Nature, os investigadores do grupo de Meritxell Huch, juntamente com colegas dos grupos de Marino Zerial e Heather Harrington, ambos também diretores do MPI-CBG, conseguiram desenvolver um modelo de organoide da próxima geração, a que chamaram "assemblóide periportal". Este assemblóide inclui colangiócitos adultos e células mesenquimais do fígado (como no modelo anterior), mas agora inclui também hepatócitos, que são as principais células funcionais do fígado adulto. Este modelo combina diferentes células reunidas num processo gradual que pode ser comparado ao LEGO.
"O nosso assemblóide reconstrói a região periportal do fígado e pode modelar aspectos da lesão hepática colestática e da fibrose biliar. Escolhemos essa região em particular porque ela desempenha um papel fundamental no transporte da bile e é frequentemente interrompida nas doenças do fígado quando a conexão das células responsáveis pelo transporte da bile é bloqueada ", diz Anna Dowbaj, uma das primeiras autoras, pesquisadora de pós-doutorado no grupo Huch e, a partir de junho de 2025, nomeada professora assistente da Universidade Técnica de Munique (TUM).
"Para atingir nosso objetivo, primeiro criamos organoides consistindo apenas de hepatócitos que formavam canais biliares funcionais e mantinham as principais caraterísticas dos hepatócitos reais no tecido. Depois, adicionámos colangiócitos e células de fibroblastos para construir assemblóides periportais. O nosso modelo de fígado funciona como o tecido hepático real, movendo a bílis do interior das células hepáticas para os canais biliares, o que mostra que conseguimos reproduzir as interações entre as diferentes células hepáticas", explica Aleksandra Sljukic, também primeira autora do estudo e estudante de doutoramento no grupo de Huch.
Ao manipular o número de células mesenquimais, os investigadores conseguiram desencadear uma resposta semelhante à fibrose hepática. Também conseguiram demonstrar que este modelo pode ser utilizado para estudar o papel de genes específicos na doença hepática, misturando células normais e mutantes ou desligando genes.
Utilizando a análise topológica de dados, Heather Harrington e os seus colegas da Universidade de Oxford classificaram as formas dos assemblóides e descobriram que algumas formas se correlacionavam com um melhor funcionamento do fígado ao longo do tempo.
Estudo das doenças do fígado e uma visão futura
Meritxell Huch, que supervisionou o estudo, conclui: "Estamos entusiasmados por termos conseguido criar um modelo de assemblóide periportal que combina, pela primeira vez, mesênquima portal, colangiócitos e hepatócitos. Embora ainda faltem algumas células, nomeadamente o endotélio e as células imunitárias, o modelo capta com grande precisão a arquitetura celular e estrutural da área periportal do fígado à escala de uma placa de cultura de tecidos. Além disso, as suas caraterísticas modulares permitem-lhe ser facilmente estudado, manuseado e manipulado no laboratório. Os nossos assemblóides hepáticos são o primeiro modelo de laboratório tudo-em-um que pode ser utilizado para estudar o fluxo biliar, a lesão das vias biliares e a forma como as diferentes células hepáticas contribuem para a doença".
Meritxell Huch continua: "Prevemos que os nossos modelos de fígado periportal possam, em última análise, ser utilizados para estudar os mecanismos das doenças. Uma vez transpostos para células humanas, poderão ser uma forma de passar de modelos 2D utilizados em rastreios farmacêuticos para modelos 3D mais fisiológicos para estudar a eficácia e a toxicidade dos medicamentos num contexto fisiologicamente mais relevante."
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Publicação original
Anna M. Dowbaj, Aleksandra Sljukic, Armin Niksic, Cedric Landerer, Julien Delpierre, Haochen Yang, Aparajita Lahree, Ariane C. Kühn, David Beers, Helen M. Byrne, Sarah Seifert, Heather A. Harrington, Marino Zerial, Meritxell Huch; "Mouse liver assembloids model periportal architecture and biliary fibrosis"; Nature, 2025-5-29
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