Combater a doença de Alzheimer com o sistema imunitário?
Como o CLIC1 controla os "guardiões" do cérebro - e torna possíveis novas terapias
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A importância do sistema imunitário está a ser cada vez mais bem compreendida cientificamente e está também cada vez mais em foco na doença de Alzheimer. Num novo estudo, a equipa liderada pelo Prof. Dr. Christian Madry do Instituto de Neurofisiologia da Charité - Universitätsmedizin Berlin identificou a proteína CLIC1 como um interrutor central nas células imunitárias do cérebro, as chamadas células microgliais. Os resultados foram agora publicados na revista Science Advances. O estudo foi financiado pela organização sem fins lucrativos Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI) com 120.000 euros.
Dr. Madry, Instituto de Neurofisiologia Charité Berlin.
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Células microgliais - guardiãs e colectoras de lixo do cérebro As células microgliais são as células imunitárias do cérebro. Actuam simultaneamente como guardiãs e colectoras de lixo: detectam agentes patogénicos, resíduos celulares ou depósitos nocivos e removem-nos. Para isso, estão equipadas com inúmeras projecções altamente móveis, com as quais analisam o tecido cerebral 24 horas por dia. "Podemos pensar na microglia como um polvo que verifica constantemente o que o rodeia com os seus tentáculos", explica o Prof. "Esta mobilidade é única no cérebro, mas até agora não sabíamos exatamente como funciona".
Duplamente importante: a proteína chave CLIC1 Madry e a sua equipa, liderada por Ali Rifat e Tom Bickel, conseguiram demonstrar no seu estudo que a proteína CLIC1 (Chloride Intracellular Channel 1) desempenha um papel decisivo em dois mecanismos nas células microgliais.
Em primeiro lugar, a CLIC1 controla a motilidade dos processos microgliais e, por conseguinte, a eficácia da função de guardiã. No caso da doença de Alzheimer incipiente, isto significa que as células imunitárias estão otimamente equipadas para remover a beta amiloide solúvel nas fases iniciais da doença, antes do desenvolvimento de placas nocivas. "Sem o CLIC1, as células perdem a sua ramificação típica e a sua capacidade de monitorizar o tecido. Isto torna-as menos eficazes no reconhecimento e na remoção de alterações nocivas, como os depósitos de beta amiloide típicos da doença de Alzheimer", explica Madry.
Em segundo lugar, o CLIC1 controla a libertação de substâncias mensageiras pró-inflamatórias. Nas reacções imunitárias normais, esta inflamação é útil porque protege o cérebro de mais danos. No entanto, na doença de Alzheimer, a reação torna-se cada vez mais descontrolada: as micróglias tornam-se hiperactivas, libertam cada vez mais substâncias inflamatórias e contribuem assim para a progressão da doença.
"A microglia perde o equilíbrio. Em vez de proteger, começam a danificar as células nervosas", diz Madry. "Conseguimos demonstrar que o CLIC1 controla o complexo inflamatório NLRP3 na microglia. Este complexo está sobreactivado na doença de Alzheimer e noutras doenças inflamatórias do tecido nervoso e é em grande parte responsável por esta desregulação. Se o CLIC1 for bloqueado, a reação inflamatória excessiva pode ser travada".
Novas abordagens terapêuticas: Influência direcionada na CLIC1 A transferência dos conhecimentos adquiridos em modelos animais para a microglia humana foi também de importância médica crucial. Para o efeito, foram utilizadas células estaminais e tecido cerebral humano, que foram libertados para fins de investigação no âmbito de operações inevitáveis e no cumprimento de requisitos éticos rigorosos. Os resultados assim obtidos abrem duas opções terapêuticas potenciais para diferentes fases da doença:
Fase inicial: reforço da microglia Nas fases iniciais da doença, a motilidade da microglia, regulada pelo CLIC1, poderia ser especificamente apoiada para promover a "função de guardiã" natural das células. Isto permitiria que as espécies tóxicas de beta-amiloide fossem reconhecidas precocemente e destruídas antes de causarem danos importantes.
Fase tardia: abrandamento da inflamação Se a doença progredir e as micróglias se tornarem hiperactivas, um bloqueio específico da CLIC1 poderia ajudar a atenuar os processos inflamatórios nocivos. Isto poderia abrandar a inflamação dos nervos e atrasar a progressão da doença de Alzheimer.
Segundo o Prof. Madry, a proteína tem também uma vantagem decisiva para uma potencial utilização terapêutica. "A CLIC1 encontra-se no cérebro humano quase exclusivamente na microglia. Isto abre a possibilidade de desenvolver tratamentos que actuem especificamente nestas células. Isto poderia minimizar os efeitos secundários".
As células imunitárias são a chave da terapia "De facto, não há nenhuma doença neurológica em que a microglia não esteja envolvida", sublinha Madry. "A sua capacidade de iniciar e regular a inflamação faz delas um dos factores mais importantes no curso da doença. Se as compreendermos e as influenciarmos de forma direcionada, podemos alterar significativamente o curso da doença de Alzheimer".
A equipa de investigação está atualmente a desenvolver um modelo de ratinho com Alzheimer sem CLIC1 para analisar com precisão o papel da proteína nas várias fases da doença. Simultaneamente, os resultados estão a ser testados em tecido cerebral humano, como passo decisivo para transferir as descobertas para os seres humanos.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Alemão pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Ali Rifat, Tom Bickel, Patricia Kreis, Thorsten Trimbuch, Julia Onken, Andranik Ivanov, Giulia Albertini, Dieter Beule, Michele Mazzanti, Harpreet Singh, Britta J. Eickholt, Bart De Strooper, Jörg R. P. Geiger, Christian Madry; "The chloride intracellular channel 1 (CLIC1) is essential for microglial morphodynamics and neuroinflammation"; Science Advances, Volume 11
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