Combattre la maladie d'Alzheimer avec le système immunitaire ?
Comment CLIC1 contrôle les "gardiens" du cerveau - et rend possible de nouvelles thérapies
L'importance du système immunitaire est de mieux en mieux comprise scientifiquement et fait l'objet d'une attention croissante dans le cas de la maladie d'Alzheimer également. Dans une nouvelle étude, l'équipe du professeur Christian Madry de l'Institut de neurophysiologie de la Charité - médecine universitaire de Berlin a identifié la protéine CLIC1 comme interrupteur central dans les cellules immunitaires du cerveau, appelées cellules microgliales. Les résultats viennent d'être publiés dans la revue spécialisée Science Advances. L'étude a été financée entre autres par l'association à but non lucratif Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI) à hauteur de 120.000 euros.
Prof. Dr Madry, Institut de neurophysiologie Charité Berlin.
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Les cellules microgliales - gardiennes et éboueurs du cerveau Les cellules microgliales sont les cellules immunitaires du cerveau. Elles font à la fois office de gardiennes et de ramasseuses de déchets : elles détectent les agents pathogènes, les restes de cellules ou les dépôts nocifs et les éliminent. Pour ce faire, elles sont dotées d'innombrables prolongements très mobiles qui leur permettent d'explorer le tissu cérébral 24 heures sur 24. "On peut s'imaginer la microglie comme une pieuvre qui vérifie constamment son environnement avec ses tentacules", explique le professeur Madry. "Cette mobilité est unique dans le cerveau, mais jusqu'à présent, nous ne savions pas exactement comment elle fonctionnait".
Double importance : la protéine clé CLIC1 Madry et son équipe, avec Ali Rifat et Tom Bickel dans le rôle principal, ont pu montrer dans leur étude que la protéine CLIC1 (Chloride Intracellular Channel 1) dans les cellules microgliales joue un rôle décisif dans deux mécanismes.
D'une part, CLIC1 contrôle la mobilité des prolongements microgliaux et donc l'efficacité de la fonction de gardien. Dans le cas d'une maladie d'Alzheimer naissante, cela signifie qu'au stade précoce de la maladie, les cellules immunitaires sont parfaitement équipées pour éliminer l'amyloïde bêta soluble avant que des plaques nocives ne se forment. "Sans CLIC1, les cellules perdent leurs ramifications typiques et leur capacité à surveiller les tissus. Elles peuvent ainsi détecter et éliminer moins efficacement les changements nocifs, tels que les dépôts de bêta-amyloïde typiques de la maladie d'Alzheimer", explique Madry.
D'autre part, CLIC1 contrôle la libération de messagers favorisant l'inflammation. Dans les réactions immunitaires normales, cette inflammation est utile, car elle protège le cerveau d'autres dommages. Mais dans le cas de la maladie d'Alzheimer, la réaction devient de plus en plus incontrôlable : les microglies deviennent hyperactives, libèrent de plus en plus de substances inflammatoires et contribuent ainsi elles-mêmes à la progression de la maladie.
"Les microglies perdent leur équilibre. Au lieu de protéger, elles commencent à endommager les cellules nerveuses", explique Madry. "Nous avons pu montrer que CLIC1 contrôle le complexe inflammatoire NLRP3 dans la microglie. Celui-ci est suractivé dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies inflammatoires du tissu nerveux et est en grande partie responsable de cette mauvaise régulation. En bloquant CLIC1, on peut stopper la réaction inflammatoire excessive".
De nouvelles approches thérapeutiques : Influencer CLIC1 de manière ciblée En outre, la transposition des connaissances acquises sur des modèles animaux à la microglie humaine était d'une importance médicale décisive. Pour ce faire, on a utilisé des cellules souches ainsi que du tissu cérébral humain, qui a été libéré à des fins de recherche dans le cadre d'opérations inévitables et en respectant des conditions éthiques strictes. Les résultats ainsi obtenus ouvrent deux options thérapeutiques potentielles pour différentes phases de la maladie :
Phase précoce : renforcer la microglie Aux premiers stades de la maladie, la mobilité de la microglie contrôlée par CLIC1 pourrait être soutenue de manière ciblée afin de favoriser la fonction naturelle de "gardien" des cellules. Cela permettrait de détecter et d'éliminer à temps les espèces amyloïdes-bêta toxiques avant qu'elles ne causent des dommages plus importants.
Phase tardive : freiner l'inflammation Lorsque la maladie progresse et que la microglie devient hyperactive, un blocage ciblé de CLIC1 pourrait aider à freiner les processus inflammatoires nocifs. Cela permettrait de freiner l'inflammation des nerfs et de ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer.
Selon le professeur Madry, la protéine présente en outre un avantage décisif pour une éventuelle utilisation thérapeutique. "CLIC1 est présente dans le cerveau humain presque exclusivement dans la microglie. Cela ouvre la possibilité de développer des traitements qui n'agissent que de manière ciblée dans ces cellules. Les effets secondaires pourraient ainsi être minimisés".
Les cellules immunitaires comme clé de la thérapie "De facto, il n'existe aucune maladie neurologique dans laquelle la microglie n'est pas impliquée", souligne Madry. "Leur capacité à initier et à réguler les inflammations fait d'elles l'un des principaux leviers de l'évolution de la maladie. Si nous les comprenons et les influençons de manière ciblée, nous pourrons modifier de manière décisive l'évolution de la maladie d'Alzheimer".
L'équipe de recherche développe actuellement un modèle de souris Alzheimer sans CLIC1 afin d'étudier précisément le rôle de la protéine dans les différentes phases de la maladie. Parallèlement, les résultats sont vérifiés sur des tissus cérébraux humains, étape décisive pour transposer les connaissances à l'homme.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Ali Rifat, Tom Bickel, Patricia Kreis, Thorsten Trimbuch, Julia Onken, Andranik Ivanov, Giulia Albertini, Dieter Beule, Michele Mazzanti, Harpreet Singh, Britta J. Eickholt, Bart De Strooper, Jörg R. P. Geiger, Christian Madry; "The chloride intracellular channel 1 (CLIC1) is essential for microglial morphodynamics and neuroinflammation"; Science Advances, Volume 11
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