Succès de la recherche sur les enzymes : mise au point d'une nouvelle classe d'ingrédients actifs
"En revanche, les substances précédentes avaient souvent un effet non spécifique et provoquaient des effets secondaires indésirables"
À l'intérieur des cellules, deux enzymes importantes agissent comme de petites centrales de régulation : les dipeptidyl peptidases 8 et 9 - DPP8/9 en abrégé. Elles régulent notamment les réactions inflammatoires et influencent la survie ou la mort d'une cellule. Ces mécanismes sont particulièrement importants dans les cellules cancéreuses. Les médicaments qui inhibent la DPP8/9 permettent de cibler les tumeurs. Cependant, jusqu'à présent, il n'existait pas de composés actifs capables de désactiver/inhiber spécifiquement ces deux enzymes sans perturber d'autres protéines et processus importants de l'organisme.
Des chercheurs du Centre de biotechnologie médicale (ZMB) de l'université de Duisbourg-Essen viennent de faire une percée : ils ont mis au point une nouvelle classe d'inhibiteurs qui présentent une grande sélectivité à l'égard de la DPP8/9. Ils viennent de publier leurs résultats dans la revue Nature Communications.
Pour leur étude, les chercheurs ont examiné de près l'inhibiteur naturel qu'est la sulfostine. La sulfostine est connue pour inhiber une autre enzyme (DPP4). Les scientifiques ont apporté des modifications ciblées au niveau structurel à un site spécifique de la sulfostine, connu sous le nom d'"ogive". À partir de là, ils ont mis au point des N-phosphonopipéridones, des molécules qui s'adaptent au site actif de la DPP8/9. "Ces nouveaux composés inhibent la DPP8/9 avec une grande efficacité tout en n'interférant pratiquement pas avec d'autres processus cellulaires. En revanche, les substances précédentes avaient souvent un effet non spécifique et provoquaient des effets secondaires indésirables", explique le professeur Markus Kaiser du ZMB. Son équipe a joué un rôle majeur dans le développement. Les partenaires étaient le groupe de recherche du Prof. Dr. Doris Hellerschmied (également du ZMB), l'hôpital universitaire de Fribourg et une société de biotechnologie.
"Notre étude montre qu'il est possible d'inhiber spécifiquement et sélectivement la DPP8/9 en affinant avec précision la structure des substances naturelles - une étape importante sur la voie de nouvelles thérapies ayant peu d'effets secondaires", explique M. Kaiser. Les molécules nouvellement développées pourraient être importantes non seulement pour la thérapie du cancer, mais aussi pour le traitement des maladies inflammatoires ou auto-immunes.
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Publication originale
Leonard Sewald, Werner W. A. Tabak, Lorenz Fehr, Samuel Zolg, Maja Najdzion, Carlo J. A. Verhoef, David Podlesainski, Ruth Geiss-Friedlander, Alfred Lammens, Farnusch Kaschani, Doris Hellerschmied, Robert Huber, Markus Kaiser; "Sulphostin-inspired N-phosphonopiperidones as selective covalent DPP8 and DPP9 inhibitors"; Nature Communications, Volume 16, 2025-4-3
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