Un médicament candidat peut "démasquer" les cellules infectées par le VIH latent et les marquer pour les détruire
Cette découverte révèle une voie potentielle pour éliminer le réservoir viral qui ne peut être éliminé avec les médicaments antirétroviraux existants
Des scientifiques de la faculté de médecine de l'université de Pittsburgh ont identifié des médicaments candidats prometteurs pour inverser la capacité du VIH à échapper à la détection par le système immunitaire.
Cette découverte, décrite dans Cell Chemical Biology, révèle une voie potentielle pour éliminer le réservoir viral qui ne peut être éliminé avec les médicaments antirétroviraux existants. C'est ce réservoir qui empêche les personnes d'être complètement guéries du VIH, même lorsque leur charge virale est indétectable dans les tests standard.
"Nous disposons d'excellents médicaments antirétroviraux qui suppriment le VIH, mais malheureusement, aucun d'entre eux n'élimine le virus. Si une personne séropositive cesse de prendre ses médicaments, l'infection rebondira", explique l'auteur principal, Thomas Smithgall, docteur en médecine, titulaire de la chaire William S. McEllroy et ancien président du département de microbiologie et de génétique moléculaire de l'école de médecine de Pitt. "Le VIH constitue un réservoir de cellules infectées qui restent en sommeil même en présence d'une thérapie antirétrovirale, échappant ainsi à la détection du système immunitaire. Nous pensons avoir découvert une clé pour démasquer ce réservoir".
La recherche est centrée sur la protéine Nef du VIH, une protéine virale exprimée à des niveaux élevés après l'infection par le VIH. Au cours des trois dernières décennies, l'équipe de Smithgall et d'autres chercheurs ont montré que Nef peut empêcher le système immunitaire de détruire les cellules infectées en bloquant ou en "cachant" les signes du virus à la surface des cellules. Mais contrairement à d'autres protéines du VIH qui sont exprimées pendant l'infection, Nef est une cible difficile pour la conception de médicaments.
"Une protéine comme Nef est souvent considérée comme impossible à traiter parce qu'elle n'a pas de site de liaison défini pour l'action des médicaments", explique l'auteur principal, Lori Emert-Sedlak, professeur agrégé de microbiologie et de génétique moléculaire à l'université Pitt. "Nos inhibiteurs de Nef existants, qui ne se lient qu'à Nef, bloquent très bien certaines fonctions de Nef, mais ne touchent pas d'autres fonctions, dont beaucoup sont essentielles pour l'infection par le VIH".
L'équipe de recherche a donc adopté une approche différente. Plutôt que de rechercher une molécule médicamenteuse qui ne bloquerait qu'une ou deux fonctions de Nef, elle a cherché un composé qui marquerait la protéine Nef pour la dégrader dans les cellules infectées. La dégradation de la protéine Nef bloquerait toutes ses fonctions, y compris l'infection et la réplication du VIH. En outre, les antigènes du VIH seraient restaurés à la surface des cellules infectées, les révélant au système immunitaire pour qu'il les détruise.
En collaboration avec le co-auteur Colin Tice, docteur en chimie, chercheur principal à la société de biotechnologie Fox Chase Therapeutics Discovery, Inc. (FCTDI), l'équipe a d'abord identifié de petites molécules qui se lient à la protéine Nef. Ces liants Nef ont ensuite été couplés à une seconde molécule qui marque la protéine Nef pour qu'elle soit détruite par un processus cellulaire naturel. Les médicaments candidats qui en résultent - appelés chimères ciblant la protéolyse ou PROTAC - déclenchent la dégradation de Nef, ce qui supprime la réplication du VIH dans les cellules cibles et montre des signes que la réponse immunitaire peut être rétablie.
"En général, l'approche PROTAC a suscité beaucoup d'enthousiasme dans les entreprises pharmaceutiques, mais elle a été presque entièrement ciblée sur les protéines impliquées dans les cancers", a déclaré M. Smithgall. "Nos PROTACs dirigés contre Nef sont l'un des premiers exemples de ciblage des maladies infectieuses. En théorie, cette approche devrait être applicable aux protéines d'autres virus qui remplissent des fonctions similaires à celles de la protéine Nef du VIH.
La recherche a été financée en partie par une subvention de transfert de technologie aux petites entreprises des National Institutes of Health, destinée à rapprocher les scientifiques universitaires des petites entreprises, en l'occurrence FCTDI, qui est basée à Doylestown, dans l'État de Pennsylvanie. Ces subventions très compétitives visent à accélérer la commercialisation de découvertes prometteuses afin qu'elles puissent être appliquées plus rapidement en clinique.
Si M. Smithgall se dit enthousiasmé par le potentiel des PROTACs Nef pour traiter un jour les infections par le VIH, il rappelle que plusieurs étapes importantes sont encore nécessaires avant qu'ils puissent être testés chez l'homme. Son équipe poursuivra simultanément les essais précliniques sur des modèles animaux, la cartographie des voies de signalisation de Nef pour savoir exactement comment les PROTACs fonctionnent dans les cellules et l'utilisation d'outils cristallographiques avancés pour déterminer la structure de la protéine Nef en complexe avec la molécule PROTAC et la machinerie cellulaire responsable de sa dégradation.
"Trouver une petite molécule qui se lie sélectivement à Nef a été la partie la plus difficile", a déclaré M. Smithgall. "Nous devons maintenant poursuivre l'optimisation de la chimie médicinale et voir si elle fonctionne bien contre le réservoir du VIH dans un modèle animal.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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