Une nouvelle méthode simple et accessible permet de créer une structure augmentant l'activité des médicaments
Un processus chimique précédemment non décrit pourrait offrir un moyen plus sûr et plus pratique de créer des cyclopropanes - une caractéristique clé de nombreux médicaments et candidats-médicaments
Les structures chimiques appelées cyclopropanes peuvent augmenter la puissance et affiner les propriétés de nombreux médicaments, mais les méthodes traditionnelles de création de ces structures ne fonctionnent qu'avec certaines molécules et nécessitent des ingrédients très réactifs, potentiellement explosifs. Aujourd'hui, une équipe de chercheurs de Penn State a identifié et démontré un moyen sûr, efficace et pratique de créer des cyclopropanes sur une grande variété de molécules à l'aide d'un processus chimique qui n'avait pas encore été décrit. Avec un développement supplémentaire, la nouvelle méthode pourrait transformer la façon dont ce processus important se déroule pendant le développement et la création de médicaments.
Une nouvelle méthode offre un moyen simple, sûr et pratique de créer des cyclopropanes - une caractéristique clé qui augmente la puissance de nombreux médicaments et candidats-médicaments - à l'intérieur des molécules. Les cyclopropanes sont des anneaux de trois atomes de carbone reliés entre eux, présents dans de nombreux médicaments actuellement approuvés par la FDA, notamment ceux utilisés pour traiter le COVID-19, l'asthme, l'hépatite C et le VIH/sida. Sur un diagramme chimique, ils apparaissent sous la forme d'un triangle (noté ici en rouge), avec un atome de carbone à chaque pointe. L'un des atomes de carbone est attaché au reste de la molécule de médicament et les deux autres sont chacun attachés à deux atomes d'hydrogène.
Giri Lab/Penn State ; CC BY-SA
Les cyclopropanes sont une caractéristique essentielle de nombreux médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration américaine, notamment ceux utilisés pour traiter le COVID-19, l'asthme, l'hépatite C et le VIH/sida. Ces structures peuvent augmenter la puissance d'un médicament, modifier sa capacité à se dissoudre dans l'organisme, minimiser ses interactions avec des cibles non souhaitées et affiner ses performances. Les cyclopropanes sont des anneaux composés de trois atomes de carbone reliés entre eux, dont l'un est attaché au reste de la molécule du médicament et les deux autres à deux atomes d'hydrogène.
"Les cyclopropanes sont un composant essentiel de nombreux médicaments et leur ajout aux médicaments candidats peut constituer une partie importante du processus de découverte de médicaments", a déclaré Ramesh Giri, professeur de chimie à l'Eberly College of Science de Penn State et chef de l'équipe de recherche. "Les efforts précédents visant à améliorer la création de cyclopropanes se sont concentrés sur la modification d'une voie mécanique développée il y a plus de 60 ans. Nous avons abordé la question sous un angle différent et identifié une voie entièrement nouvelle qui est simple, pratique et largement applicable".
La nouvelle méthode transforme une structure chimique spécifique de composés appelés alcènes - utilisés dans la synthèse de nombreuses molécules - en cyclopropanes. La méthode tire parti de la "chimie des radicaux", où les étapes intermédiaires des réactions laissent certains atomes de carbone avec des électrons non appariés, appelés radicaux libres, qui font avancer la réaction. Cette méthode spécifique fait appel à la lumière visible pour initier la réaction et utilise des ingrédients chimiques courants, dont l'oxygène.
Les méthodes traditionnelles de création de cyclopropanes nécessitent des ingrédients très réactifs et difficiles à acquérir, doivent être menées dans des conditions contrôlées et les composés qui en résultent ont souvent une durée de conservation très courte. Ces ingrédients instables sont essentiels à la production d'un composé intermédiaire dans le processus appelé carbène - un atome de carbone très réactif avec deux électrons non appariés. La nouvelle méthode contourne complètement l'intermédiaire carbène, en produisant les électrons non appariés un par un sous forme de radicaux.
"Tous les ingrédients utilisés dans cette voie sont disponibles dans le commerce ou faciles à créer en laboratoire. Ils ne nécessitent aucune précaution de sécurité particulière et le produit final peut être stocké pendant de longues périodes", explique M. Giri. "Nous pouvons ajouter tous les ingrédients dans un seul mélange tout en étant exposés à de l'air contenant aussi peu que 10 % d'oxygène, et la réaction se fait en une seule étape. La réaction est suffisamment simple et sûre pour que nous envisagions même de l'inclure dans un laboratoire de chimie de premier cycle".
Un autre défaut des méthodes traditionnelles est qu'elles ne fonctionnent généralement pas avec des molécules complexes. Pour cette raison, les cyclopropanes sont généralement installés au début de la synthèse lorsque la molécule est moins complexe, mais les étapes suivantes peuvent provoquer l'ouverture du cycle, et les tentatives ultérieures pour fabriquer des dérivés de la molécule nécessiteraient de revenir à ces premières étapes. En utilisant la nouvelle méthode, les chercheurs ont réussi à transformer une variété d'alcènes avec une large gamme de complexités en cyclopropanes, y compris des composés pharmaceutiquement importants tels que le stéroïde estrone, la pénicilline et la vitamine B.
"Nous avons exploré toute la gamme de complexité des molécules que l'on peut rencontrer lors de la synthèse de médicaments", a déclaré M. Giri. "Dans certains cas, les méthodes traditionnelles pourraient permettre de développer le même produit final, mais en beaucoup plus d'étapes. Dans d'autres cas, les méthodes traditionnelles seraient incapables de créer ces produits, parce que les alcènes de départ sont trop sensibles ou trop complexes. La nouvelle méthode est non seulement plus sûre, plus efficace et plus pratique, mais elle offre également un éventail d'applications plus large que les méthodes traditionnelles".
Certains des ingrédients de la réaction peuvent également être remplacés pour ajouter des groupes chimiques supplémentaires au produit final afin d'atteindre divers objectifs thérapeutiques. L'un des ingrédients de la réaction est un type de composé appelé méthylène. Il existe des centaines de méthylènes différents disponibles dans le commerce, chacun possédant un groupe chimique spécifique qui en fait un méthylène ainsi que d'autres groupes qui diffèrent et qui pourraient théoriquement être ajoutés à l'alcène lors de la création d'un cyclopropane. Les chercheurs ont démontré l'étendue de la nouvelle méthode en utilisant 19 composés méthyléniques différents.
"L'idée d'utiliser une réaction basée sur la lumière visible et la chimie des radicaux pour transformer des alcènes en cyclopropanes à l'aide de méthylènes semble à première vue contre-intuitive, c'est pourquoi il était si important pour nous de démontrer en détail cette nouvelle méthode catalytique", a déclaré M. Giri. "L'idée clé était d'introduire de l'oxygène dans la réaction, ce qui permet de créer un radical qui interagit ensuite avec l'alcène. Mon laboratoire a étudié d'autres réactions qui utilisent des alcènes pour créer un radical et s'est demandé si la même idée pouvait être appliquée à la création de cyclopropanes."
Ensuite, Giri et son laboratoire prévoient de développer la méthode afin qu'elle soit viable sur le plan industriel.
"Grâce au développement et à la mise à l'échelle futurs, cette méthode pourrait transformer la façon dont les alcènes sont cyclopropanés, ce qui pourrait avoir des implications importantes pour la découverte, le développement et la création de médicaments", a-t-il déclaré.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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