Encontrar una diana de ARN y una herramienta para combatir el envejecimiento prematuro
El bloqueo de la sobreexpresión de secuencias específicas de ARN repetido podría resultar prometedor para el tratamiento de los síndromes de envejecimiento prematuro
Los síndromes progeroides son un grupo de trastornos genéticos raros que provocan signos de envejecimiento prematuro en niños y adultos jóvenes, como el síndrome de Werner y el síndrome de progeria de Hutchinson Gilford. Los pacientes afectados por los síndromes progeroides desarrollan síntomas y patologías habitualmente asociados al envejecimiento, como enfermedades cardíacas, cataratas, diabetes de tipo II y osteoporosis.
Un equipo internacional de investigación dirigido por la KAUST ha identificado una nueva diana para tratar los síndromes que provocan el envejecimiento prematuro de los niños. La ilustración es de la diana, denominada elemento nuclear intercalado largo-1 (ARN L1).
© 2022 KAUST; Heno Hwang
Este envejecimiento se caracteriza por la pérdida progresiva de la arquitectura nuclear y por un programa genético subyacente específico de los tejidos, pero aún se desconocen las causas que lo provocan. Ahora, los científicos han identificado una nueva y prometedora diana para tratar estos síndromes evitando la pérdida de arquitectura nuclear.
La diana se llama ARN del elemento nuclear intercalado largo (L1), una familia de secuencias repetidas que abarca entre el 17 y el 20% del genoma de los mamíferos y cuyas funciones se desconocen en gran medida. Estas secuencias se mantienen inactivas gracias a la arquitectura de ADN fuertemente empaquetada llamada heterocromatina. Hay pruebas de que la pérdida de heterocromatina durante el envejecimiento normal está asociada a su activación. "Basándonos en consideraciones teóricas, postulamos que una interacción molecular entre el ARN L1 y una enzima específica que controla la estabilidad de la heterocromatina podría ser la causa del envejecimiento prematuro en los síndromes de progeria", afirma el investigador de la KAUST Francesco Della Valle.
Los análisis de secuenciación, realizados por equipos de la KAUST y de Estados Unidos, demostraron un aumento de la expresión del ARN L1 en células tomadas de pacientes con síndromes progeroides. Pruebas posteriores demostraron que este aumento de la expresión del ARN L1 era responsable de la desactivación de una enzima, denominada SUV39H1, que provocaba la pérdida de heterocromatina y los cambios en la expresión génica que causan el envejecimiento celular.
Los investigadores lograron bloquear la expresión del ARN L1 e invertir el proceso de envejecimiento en células tomadas de pacientes con síndromes progeroides y en ratones modificados genéticamente para simular el envejecimiento prematuro. Para ello utilizaron cadenas cortas de nucleótidos sintéticos denominadas oligonucleótidos antisentido (ASO) que se dirigen específicamente a la degradación del ARN L1 y la provocan. Su ASO L1 fue modificado para mejorar su capacidad de entrar y permanecer estable dentro de las células. El bloqueo del ARN L1 en las células restauró la heterocromatina y contrarrestó los genes relacionados con el envejecimiento. Los ASO L1 también prolongaron la vida de los ratones con progeria.
Habrá que seguir investigando para determinar si otros mecanismos, que actúan en paralelo a la inhibición del SUV39H1, podrían comprometer la estabilidad de la heterocromatina en los síndromes de progeria.
"Entre otras observaciones, nuestro trabajo establece una regla importante", afirma el biocientífico Valerio Orlando. "Contrariamente a lo que se pensaba, la expresión aberrante del ARN L1 no es una consecuencia del inicio del envejecimiento, sino una causa del mismo, al menos en la progeria. Y ahora, por primera vez, informamos de una diana específica, y no global, que actúa como factor esencial en el envejecimiento."
"Dadas las similitudes entre los síndromes progeroides y las enfermedades asociadas al envejecimiento cronológico, dirigirse al ARN LINE-1 puede ser una forma eficaz de tratar los síndromes progeroides, así como otras enfermedades relacionadas con la edad caracterizadas por la expresión aberrante de LINE-1, como los trastornos neurodegenerativos, metabólicos y cardiovasculares, y el cáncer", dice Orlando. "Este estudio abre el camino a nuevas estrategias que creemos que podrían ayudar a prolongar la esperanza de vida humana".
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