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Neuer Biomarker verknüpft Krebsverlauf mit Genominstabilität

Hoher Gehalt an spezifischem Protein in Tumoren zeigt Prognose

14.01.2019

Unsere DNA wird ständig angegriffen. Das empfindliche Molekül, das unsere genetischen Informationen enthält, ist extrem anfällig für alles, von Umwelteinflüssen wie Strahlung, über die Chemikalien in der Luft, die wir atmen, bis hin zu den Lebensmitteln, die wir essen. Genomische Instabilität kann zu genetischen Störungen, chronischen Krankheiten und einer Prädisposition für Krebs führen.

Eine neue Studie der Universität Tel Aviv identifiziert erhöhte Konzentrationen eines Proteins namens Ubiquilin-4 als neuen Biomarker für Genominstabilität. Die Studie zeigt, dass Ubiquilin-4 an der Verteidigung des Genoms vor DNA-Schäden beteiligt ist, aber zu viel Ubiquilin-4 ist schädlich. Wenn die Menge an Ubiquilin-4 in Tumorzellen steigt, werden die Zellen anfälliger für Genominstabilität, was den Fortschritt des Tumors beschleunigt und ihn resistent gegen gängige Krebsbehandlungen macht.

Die Studie wurde von Prof. Yossi Shiloh von der Abteilung für Humangenetik und Biochemie an der Sackler School of Medicine der TAU in enger Zusammenarbeit mit Prof. Christian Reinhardt vom Universitätsklinikum Köln und der Universität Köln geleitet. Die Forschung für die Studie wurde in Tel Aviv von Dr. Ron Jachimowicz, heute am Universitätsklinikum Köln, und Dr. Yael Ziv und der Doktorandin Bhavana Velpula, beide TAU, durchgeführt. Dr. Dave Hoon vom John Wayne Cancer Institute in Santa Monica, CA, trug ebenfalls zur Forschung bei.

"Dieser neuartige Biomarker liefert neue, kritische Informationen über das Tumorstadium und -grad sowie die Chancen des Patienten, auf die Behandlung zu reagieren", sagt Prof. Shiloh. "Tumore mit einem hohen Ubiquilin-4-Gehalt können resistenter gegen Strahlung und einige Chemotherapien sein als solche mit einem normalen Gehalt an diesem Protein. Aber die gute Nachricht ist, dass sie auch besser auf andere Arten der Krebstherapie ansprechen können. Offensichtlich sind dies wichtige Informationen für Ärzte und Patienten.

"Die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Stabilität und Integrität des Genoms wurde durch die Studie über seltene genetische Störungen belegt", so Prof. Shiloh weiter. "Aber die Genomstabilität ist inzwischen zu einem Thema der öffentlichen Gesundheit geworden. Es gibt so viele Proteine, die an der Reaktion auf DNA-Schäden beteiligt sind, und hinter jedem Protein steckt ein anderes Gen. Es gibt unendlich viele Möglichkeiten, wie ein Gen mutieren kann. Verschiedene Kombinationen dieser Mutationen können zu chronischen Krankheiten und einer Prädisposition für Krebs, vorzeitiges Altern und andere Erkrankungen führen. Genomstabilität ist das Problem aller."

Laut der neuen Forschung ist die DNA-Schadenreaktion des Körpers der Schlüssel zur Aufrechterhaltung der Genomstabilität angesichts des ständigen Ansturms von Schadstoffen. Die Antwort besteht aus einem breiten, fein abgestimmten Signalnetzwerk, an dem eine stehende Armee von Proteinen beteiligt ist, die sich vollständig dieser Mission widmen, sowie Reserveproteine, die vorübergehend rekrutiert wurden, um die Integrität des Genoms zu verbessern.

1995 entdeckte das Shiloh-Labor das Gen, das für einen der wichtigsten Wachposten am Tor der Genomstabilität kodiert - das Protein Ataxie-Teleangiektasien mutierte (ATM). Der Fund wurde mit großer Begeisterung aufgenommen. Es schloss eine lange Anstrengung, um das Gen zu identifizieren, das bei einem schweren Genom-Instabilitätssyndrom, Ataxie-Telangiektasien (A-T), mutiert war.

Aber ATM spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Reaktion auf DNA-Schäden im Körper und mobilisiert ein umfangreiches Signalnetzwerk als Reaktion auf Risse im langen DNA-Molekül. Es verursacht subtile chemische Veränderungen in vielen Proteinen, die sie vorübergehend zu Reserveproteinen machen und sie von ihren regulären Aufgaben zur Schadenskontrolle wegziehen.

"Wir sind ständig auf der Suche nach neuen Reserveproteinen, die auf den Anruf von ATM reagieren", sagt Prof. Shiloh. "Unsere neue Studie zeigt, dass Ubiquilin-4 wie viele andere Proteine durch ATM modifiziert wird und mehrere Stunden lang dem ATM-gesteuerten System dient."

In Zusammenarbeit mit Prof. Dagmar Wieczorek vom Institut für Humangenetik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf entdeckten die Forscher auch, dass der Mangel an Ubiquilin-4 allein zu einem weiteren seltenen Genom-Instabilitätssyndrom führen kann.

"Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse ein neues Instrument für die Tumorklassifizierung, -prognose und das Behandlungsdesign liefern werden", schließt Prof. Shiloh. "Die Forschung hebt die breiteren Auswirkungen der Bedeutung der Genomstabilität für unsere Gesundheit hervor."

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