Revolutionäre neue Methode kann die Form und Verpackung von DNA manipulieren
Methode eröffnet aufregende neue Wege zur Erforschung der Molekularbiologie, Nanotechnologie und darüber hinaus
Eine menschliche Zelle beherbergt etwa 2 Meter DNA, die die wesentlichen genetischen Informationen eines Individuums enthält. Würde man die gesamte DNA eines Menschen abwickeln und ausbreiten, würde sie eine gewaltige Strecke zurücklegen - genug, um 60 Mal die Sonne zu erreichen und wieder zurück. Um diese erstaunliche Menge an biologischen Informationen zu verwalten, presst die Zelle ihre DNA in dicht gepackte Chromosomen.
Triplex-vermittelte Faltung von dsDNA, a) Eine dsDNA-Sequenz, die Triplex-bildende Domänen (farbig) enthält, wird durch vier TFO-Stränge, d.h. einzelsträngige DNA, die als Klammern fungieren, zu einer Haarnadelstruktur gefaltet. b) Bilder von zwei Haarnadelstrukturen, die mit Rasterkraftmikroskopie (AFM) aufgenommen wurden. c) S-förmige Struktur, die aus einer Polypyrin-DNA gebildet wurde. d) Zusammenbau eines großen TFO-Origami, das einer Topfblumenstruktur ähnelt, aus einem 9000 Basen langen Stück doppelsträngiger DNA. Maßstabsleiste = 100 nm
Gothelf Lab, Aarhus University
"Stellen Sie sich die DNA als ein Stück Papier vor, auf dem all unsere genetischen Informationen geschrieben sind. Sagt Minke A.D. Nijenhuis, Mitautorin der Studie. "Das Papier ist zu einer sehr engen Struktur gefaltet, damit all diese Informationen in einen kleinen Zellkern passen. Um die Informationen zu lesen, müssen jedoch Teile des Papiers aufgefaltet und dann wieder zusammengefaltet werden. Diese räumliche Organisation unseres genetischen Codes ist ein zentraler Mechanismus des Lebens. Wir wollten daher eine Methode entwickeln, die es Forschern ermöglicht, die Verdichtung von doppelsträngiger DNA zu konstruieren und zu untersuchen.
Die dreifache Helixstruktur bietet Schutz und Kompaktheit
Natürliche DNA ist häufig doppelsträngig: ein Strang, der die Gene kodiert, und ein Reservestrang, der in einer Doppelhelix verwoben ist. Die Doppelhelix wird durch Watson-Crick-Wechselwirkungen stabilisiert, die es den beiden Strängen ermöglichen, sich gegenseitig zu erkennen und zu paaren. Es gibt jedoch noch eine andere, weniger bekannte Klasse von Wechselwirkungen zwischen der DNA. Diese so genannten normalen oder umgekehrten Hoogsteen-Wechselwirkungen ermöglichen es einem dritten Strang, sich anzuschließen und eine wunderschöne Dreifachhelix zu bilden.
In einer kürzlich in Advanced Materials veröffentlichten Arbeit stellen Forscher aus dem Gothelf-Labor erstmals eine allgemeine Methode zur Organisation doppelsträngiger DNA vor, die auf Hoogsteen-Wechselwirkungen beruht. Die Studie zeigt eindeutig, dass Triplex-bildende Stränge in der Lage sind, doppelsträngige DNA scharf zu biegen oder zu falten", um verdichtete Strukturen zu schaffen. Das Aussehen dieser Strukturen reicht von hohlen zweidimensionalen Formen bis hin zu dichten 3D-Konstrukten und allem, was dazwischen liegt, einschließlich einer Struktur, die einer Topfblume ähnelt. Gothelf und seine Mitarbeiter haben ihre Methode Triplex-Origami genannt.
Mit Triplex-Origami können Wissenschaftler die Form von doppelsträngiger DNA in einem bisher unvorstellbaren Maße künstlich steuern und damit neue Wege der Erforschung eröffnen. Kürzlich wurde angedeutet, dass die Triplexbildung eine Rolle bei der natürlichen Verdichtung der genetischen DNA spielt, und die aktuelle Studie könnte Einblicke in diesen grundlegenden biologischen Prozess geben.
Potenzial für die Gentherapie und darüber hinaus
Die Arbeit zeigt auch, dass die Hoogsteen-vermittelte Triplexbildung die DNA vor enzymatischem Abbau schützt. Die Fähigkeit, die DNA mit der Triplex-Origami-Methode zu verdichten und zu schützen, könnte daher große Auswirkungen auf die Gentherapie haben, bei der kranke Zellen repariert werden, indem eine fehlende Funktion in ein lieferbares Stück doppelsträngiger DNA codiert wird.
Dieses biologische Wunder der DNA-Sequenz und -Struktur wurde auch in der Materialtechnik im Nanomaßstab angewandt, was zu Anwendungen in der Therapeutik, Diagnostik und vielen anderen Bereichen führte. "In den letzten vier Jahrzehnten hat sich die DNA-Nanotechnologie fast ausschließlich auf Watson-Crick-Basen-Wechselwirkungen verlassen, um einzelne DNA-Stränge zu paaren und sie zu maßgeschneiderten Nanostrukturen zu organisieren". Sagt Professor Kurt V. Gothelf. "Wir wissen jetzt, dass Hoogsteen-Wechselwirkungen das gleiche Potenzial haben, doppelsträngige DNA zu organisieren, was eine bedeutende konzeptionelle Erweiterung für das Feld darstellt."
Gothelf und seine Mitarbeiter haben gezeigt, dass die Hoogsteen-vermittelte Faltung mit modernen Watson-Crick-basierten Methoden kompatibel ist. Aufgrund der vergleichbaren Steifigkeit der doppelsträngigen DNA benötigen Triplex-Origami-Strukturen jedoch weniger Ausgangsmaterialien. Dadurch können größere Strukturen zu deutlich geringeren Kosten gebildet werden.
Die neue Methode hat die Einschränkung, dass die Triplexbildung typischerweise lange Abschnitte von Purinbasen innerhalb der doppelsträngigen DNA erfordert, weshalb die Forscher künstliche DNA-Sequenzen anstelle von natürlicher genetischer DNA verwendet haben. In Zukunft werden sie jedoch daran arbeiten, diese Einschränkung zu überwinden.
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