Neue Proteine, die Antikörper-Immunglobuline nachahmen, könnten zu einem wirksameren Arzneimitteldesign führen
CSIC-Forscher nehmen an einer Studie teil, bei der mit Hilfe von Computern Proteine mit besseren Eigenschaften und einem präziseren Wirkmechanismus entwickelt werden sollen
Forscher des Spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC) und des Instituts für Proteindesign haben gemeinsam neue, in der Natur nicht vorkommende Proteine entworfen und hergestellt, deren Struktur die der Immunglobuline von Antikörpern nachahmt, d. h. der Proteine, die vom Immunsystem zur Erkennung und Neutralisierung von Fremdkörpern wie pathogenen Bakterien und Viren verwendet werden. Die Arbeit öffnet die Tür zur Entwicklung maßgeschneiderter und erschwinglicherer Medikamente auf der Grundlage monoklonaler Antikörper, deren Anwendungsbereiche von Krebs bis hin zu Autoimmunerkrankungen und Virusinfektionen reichen.
Entwurfsstruktur einer Immunglobulindomäne mit Kalziumbindungsstelle.
Enrique Marcos
Diese Studie beschreibt eine Rechenstrategie, um "kleine Immunglobuline (Proteine) wie die von Antikörpern mit maßgeschneiderten Strukturen, hoher Stabilität und der Fähigkeit, flexible Bereiche mit der Fähigkeit zur Bindung an das gewünschte Ziel zu verankern" zu entwerfen, erklärt Enrique Marcos, Co-Leiter der Studie zusammen mit F. Xavier Gomis Rüth, beide vom Institut für Molekularbiologie von Barcelona (IBMB-CSIC), und David Baker vom Institut für Protein Design an der Universität von Washington (USA).
Der Teil der Antikörper, der verändert wird, ist ein sehr spezifischer. "Die Struktur aller Antikörper ist sehr ähnlich, aber an ihren Enden unterscheiden sie sich durch eine kleine variable Region, die es jedem Antikörper ermöglicht, ein Ziel spezifisch zu erkennen", erklärt Marcos. Diese variable Region ist ein strukturelles Gerüst mit gefalteten Immunglobulinen, ein Gerüst, an dem eine flexible Zone verankert ist, die mit dem Erreger interagiert und ihn direkt erkennt.
Mit dieser Strategie haben die Wissenschaftler die neuen Moleküle (Proteine) erzeugt und dann durch Kristallographie überprüft, dass die erhaltenen Strukturen denen entsprechen, die in den Modellen vorhergesagt wurden, was bedeutet, dass sie sie mit hoher Präzision entwerfen können.
Die Arbeit, an der auch Teams der Universität Toronto beteiligt waren, eröffnet die Möglichkeit, antikörperähnliche Proteine mit maßgeschneiderten Strukturen und besseren biophysikalischen Eigenschaften als die derzeitigen zu entwerfen, was einen Durchbruch für die Entwicklung besser zugänglicher Medikamente darstellen und neue Wirkmechanismen ermöglichen würde.
Vielversprechende monoklonale Antikörper
Bei Arzneimitteln auf der Grundlage monoklonaler Antikörper wird ein Teil der Antikörper so verändert, dass sie in der Lage sind, therapeutische Ziele zu erkennen und bestimmte Zellen anzugreifen. Es handelt sich dabei um die vielversprechendsten und bahnbrechendsten Arzneimittel der pharmazeutischen Industrie, insbesondere für die Behandlung verschiedener Krebsarten, Autoimmunkrankheiten und in jüngster Zeit auch Virusinfektionen.
Sie sind jedoch immer noch sehr teuer, und es gibt Einschränkungen, die ihren Fortschritt bremsen, wie z. B. geringe Stabilität, große Abmessungen und schwierige Produktion in großem Maßstab. Ihre Entwicklung und Herstellung ist daher sehr kostspielig, und da sie sehr instabil sind, lassen sie sich auch nur schwer vertreiben, da sie geeignete Lagerungs- und Kühlungsbedingungen erfordern. Diese neue computergestützte Designstudie könnte zu präziseren, stabileren und erschwinglicheren Arzneimitteln beitragen.
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Originalveröffentlichung
Tamuka M. Chidyausiku, Soraia R. Mendes, Jason C. Klima, Marta Nadal, Ulrich Eckhard, Jorge Roel-Touris, Scott Houliston, Tibisay Guevara, Hugh K. Haddox, Adam Moyer, Cheryl H. Arrowsmith, F. Xavier Gomis-Rüth , David Baker & Enrique Marcos; "De novo design of immunoglobulin-like domains. "; Nature Communications.
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