Entstehung von Coronaviren erfolgreich modelliert
Studie der UC Riverside könnte Aufschluss über die Entwicklung wirksamer Medikamente zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 und anderen Coronaviren geben
Eine Physikerin der University of California, Riverside, und ihr ehemaliger Doktorand haben zum ersten Mal erfolgreich die Entstehung von SARS-CoV-2, dem Virus, das Covid-19 verbreitet, modelliert.
Symbolbild
Computer generated picture
In einer in der Fachzeitschrift Viruses veröffentlichten Arbeit bieten Roya Zandi, Professorin für Physik und Astronomie an der UCR, und Siyu Li, Postdoktorandin am Songshan Lake Materials Laboratory in China, ein Gesamtverständnis des Aufbaus und der Bildung von SARS-CoV-2 aus seinen Bestandteilen.
"Das Verständnis des viralen Aufbaus war schon immer ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu therapeutischen Strategien", so Zandi. "Zahlreiche Experimente und Simulationen von Viren wie HIV und Hepatitis-B-Virus haben einen bemerkenswerten Einfluss auf die Aufklärung ihres Aufbaus und die Bereitstellung von Mitteln zu ihrer Bekämpfung gehabt. Selbst die einfachsten Fragen zur Bildung von SARS-CoV-2 bleiben unbeantwortet".
Zandi erklärte, dass ein kritischer Schritt im Lebenszyklus eines jeden Virus die Verpackung seines Genoms in neue Virionen oder Viruspartikel ist. Dies ist eine besonders schwierige Aufgabe für Coronaviren wie SARS-CoV-2 mit ihren sehr großen RNA-Genomen. Coronaviren haben in der Tat das größte Genom, das für ein Virus bekannt ist, das RNA als genetisches Material verwendet.
SARS-CoV-2 hat vier Strukturproteine: Hülle (Envelope, E), Membran (M), Nukleokapsid (N) und Spike (S). Die Strukturproteine M, E und N sind wesentlich für den Aufbau und die Bildung der Virushülle - der äußersten Schicht des Virus, die das Virus schützt und das Eindringen in die Wirtszellen erleichtert. Dieser Prozess findet an der Membran des Endoplasmatischen Retikulums, dem Golgi-Intermediärkompartiment (ERGIC) statt, einem komplexen Membransystem, das dem Coronavirus seine Lipidhülle verleiht. Der Zusammenbau von Coronaviren ist im Vergleich zu vielen anderen Viren einzigartig, da dieser Prozess an der ERGIC-Membran stattfindet.
Die meisten bisherigen Computerstudien verwenden grobkörnige Modelle, bei denen nur Details, die auf großen Längenskalen relevant sind, zur Nachahmung der viralen Komponenten verwendet werden. Im Laufe der Jahre haben die grobkörnigen Modelle mehrere Virus-Assemblierungsprozesse erklärt und zu wichtigen Entdeckungen geführt.
"In dieser Arbeit konnten wir mit Hilfe grobkörniger Modelle die Bildung von SARS-CoV-2 erfolgreich modellieren: Die N-Proteine kondensieren die RNA, um den kompakten RNP-Komplex zu bilden, der mit den M-Proteinen interagiert, die in die Lipidmembran eingebettet sind", so Zandi.
Sie fügte hinzu, dass die Bildung des Virus durch "Knospung", d. h. wenn sich ein Teil der Membran nach oben wölbt, abgeschlossen ist. Mit dem von Zandi und Li entwickelten Modell konnten sie die Mechanismen der Oligomerisierung von Proteinen, der RNA-Kondensation durch Strukturproteine und der Wechselwirkungen zwischen Zellmembranen und Proteinen untersuchen. Außerdem konnten sie damit die Faktoren vorhersagen, die den Zusammenbau des Virus steuern.
"Unsere Arbeit deckt wichtige Bestandteile und Komponenten auf, die zur Verpackung des langen Genoms von SARS-CoV-2 beitragen", so Li. "Die experimentellen Studien über die spezifische Rolle jedes der verschiedenen Strukturproteine, die an der Bildung der Viruspartikel beteiligt sind, sind sehr umfangreich, aber viele Details bleiben unklar."
Laut Zandi könnten die in der Forschungsarbeit präsentierten Einblicke und der Vergleich der Ergebnisse mit den experimentellen Beobachtungen einige dieser Details liefern und die Entwicklung wirksamer antiviraler Medikamente ermöglichen, die Coronaviren in der Phase des Zusammenbaus stoppen.
"Die physikalischen Aspekte der Coronavirus-Assemblierung, die in unserem Modell erforscht wurden, sind nicht nur für Physiker von Interesse, die beginnen, physikalisch basierte Methoden auf die Untersuchung umhüllter Viren anzuwenden, sondern auch für Virologen, die versuchen, die wichtigsten Protein-Interaktionen bei der Virus-Assemblierung und Knospung zu lokalisieren", sagte sie. "Wir verstehen jetzt besser, welche Wechselwirkungen für die Verpackung des Genoms und die Bildung des Virus wichtig sind. Dies ist das erste Mal, dass wir die Interaktion zwischen dem Genom und den Proteinen feinabstimmen und die Genomkondensation und den Zusammenbau gleichzeitig erreichen konnten."
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