09.08.2022 - University of California, San Diego

Das Mikrobiom als potenzielles Heilmittel für Krankheiten

Aus Stuhlproben gewonnene E. coli können in der feindlichen Darmumgebung lange genug überleben, um Krankheiten zu behandeln

Im menschlichen Darm leben Billionen von Bakterien und anderen Mikroorganismen, die sich auf eine Vielzahl chronischer menschlicher Erkrankungen auswirken können, darunter Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Atherosklerose, Krebs, nichtalkoholische Fettleber und entzündliche Darmerkrankungen.

Zahlreiche Krankheiten werden mit einem Ungleichgewicht oder einer Dysfunktion des Darmmikrobioms in Verbindung gebracht. Selbst bei Krankheiten, die das Mikrobiom nicht betreffen, stellt die Darmmikroflora einen wichtigen Zugangspunkt dar, über den sich viele physiologische Systeme verändern lassen.

Die Modifizierung zur Behebung, vielleicht sogar Heilung dieser Zustände, hat großes Interesse geweckt und zur Entwicklung von lebenden bakteriellen Therapeutika (LBTs) geführt. Eine Idee hinter LBTs ist es, bakterielle Wirte oder Chassis zu entwickeln, um Therapeutika zu produzieren, die gesunde mikrobielle Funktionen und Vielfalt reparieren oder wiederherstellen können.

Bisherige Bemühungen konzentrierten sich in erster Linie auf die Verwendung probiotischer Bakterienstämme aus den Familien Bacteroides oder Lactobacillus oder Escherichia coli, die seit Jahrzehnten im Labor verwendet werden. Diese Bemühungen sind jedoch weitgehend gescheitert, da die in den Darm eingeführten künstlichen Bakterien in der Regel nicht in einer grundsätzlich feindlichen Umgebung überleben.

Die Unfähigkeit, sich einzunisten oder gar im Darm zu überleben, erfordert eine häufige erneute Verabreichung dieser Bakterienstämme und führt häufig zu uneinheitlichen oder gar keinen Wirkungen. Das Phänomen ist vielleicht am deutlichsten bei Personen, die Probiotika einnehmen, bei denen diese nützlichen Bakterien nicht mit den einheimischen Mikroorganismen der Person konkurrieren können und meist schnell verschwinden.

"Der Mangel an Transplantation schränkt die Verwendung von LBTs bei chronischen Erkrankungen zur Heilung oder zur Untersuchung spezifischer Funktionen des Darmmikrobioms stark ein", sagte Amir Zarrinpar, MD, PhD, Assistenzprofessor für Medizin an der UC San Diego School of Medicine und Gastroenterologe an der UC San Diego Health. "Veröffentlichte Humanstudien, bei denen künstlich hergestellte LBTs verwendet wurden, haben die Sicherheit gezeigt, müssen aber noch die Umkehrung der Krankheit nachweisen. Wir glauben, dass dies auf Probleme mit der Besiedlung zurückzuführen sein könnte".

In einer Proof-of-Concept-Studie, die in der Online-Ausgabe von Cell vom 4. August 2022 veröffentlicht wurde, berichten Zarrinpar und Kollegen von der University of California San Diego School of Medicine, dass sie diese Hürde überwunden haben, indem sie einheimische Bakterien in Mäusen als Chassis für die Übertragung von Transgenen einsetzten, die in der Lage sind, anhaltende und möglicherweise sogar heilende therapeutische Veränderungen im Darm zu bewirken und Krankheiten umzukehren.

Mit dieser Methode hat die Gruppe herausgefunden, dass sie eine Langzeittherapie in einem Mausmodell für Typ-2-Diabetes anbieten kann.

"Theoretisch sind die einheimischen Bakterien bereits optimal an die luminalen Bedingungen angepasst", so Zarrinpar. "Dadurch umgehen sie fast alle Hindernisse für die Einschleusung und sind ein ideales Chassis für die Verabreichung von Therapien."

In der Studie zeigte das Forscherteam, dass es einen E. coli-Stamm, der im Wirt heimisch ist, so verändern kann, dass er Transgene exprimiert, die sich auf die Physiologie des Wirtes auswirken, z. B. auf den Blutzuckerspiegel. Die veränderten einheimischen Bakterien wurden dann wieder in den Darm der Maus eingebracht.

Nach einer einmaligen Behandlung, so Zarrinpar, pflanzten sich die veränderten einheimischen Bakterien im gesamten Darm der behandelten Mäuse ein, behielten ihre Funktionalität bei und bewirkten über Monate hinweg eine verbesserte Blutzuckerreaktion. Die Forscher wiesen auch nach, dass ähnliche bakterielle Manipulationen in menschlichem nativem E. coli durchgeführt werden können.

"Diese Arbeit ist ein aufregender Schritt, um zu zeigen, dass lebende bakterielle Therapeutika zur Behandlung oder möglicherweise sogar Heilung chronischer Erkrankungen eingesetzt werden können", sagte die Erstautorin der Studie, Baylee Russell, jetzt Doktorandin an der Harvard University.

"Im Prinzip könnten lebende bakterielle Therapeutika eine relativ nicht-invasive, risikoarme und kosteneffektive Option für die Behandlung einer Reihe von Krankheiten sein. Sie sind es wert, weiter erforscht zu werden. Es gibt noch viel zu tun, aber es wird spannend sein zu sehen, wie sich diese Technologie in den kommenden Jahren weiterentwickelt".

Zarrinpar sagte, dass die Zurückhaltung einiger Gruppen, nicht domestizierte einheimische Bakterien anstelle bekannter Laborstämme zu verwenden, auf der Annahme beruht, dass diese schwierig zu kultivieren und zu verändern sind, obwohl die Autoren der Studie anmerken, dass neuere Studien gezeigt haben, dass sie mit neueren Methoden konsistenter verändert werden können.

"Keiner der einzelnen Schritte, die wir verwendet oder beschrieben haben, ist besonders schwierig, aber in Kombination sind sie neuartig. Zusammen zeigen sie deutlich, dass wir etwas erreichen können, was mit anderen Ansätzen der synthetischen Biologie noch nicht gelungen ist", so Zarrinpar. "Das heißt, eine funktionelle Manipulation des luminalen Darmmilieus, um dauerhafte physiologische Effekte zu erzielen."

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