31.05.2022 - Consejo Superior De Investigaciones Científias (CSIC)

Magnetresonanztomographie zeigt erstmals Entzündungen im Gehirn in vivo

Forscher haben zum ersten Mal Bilder von der Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten erhalten

Forschungen der Labors von Dr. Silvia de Santis und Dr. Santiago Canals, beide vom Institut für Neurowissenschaften UMH-CSIC (Alicante, Spanien), haben es erstmals ermöglicht, Entzündungen im Gehirn mit Hilfe der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie detailliert darzustellen. Dieses detaillierte "Röntgenbild" der Entzündung lässt sich mit der herkömmlichen MRT nicht erstellen, sondern erfordert Datenerfassungssequenzen und spezielle mathematische Modelle. Nachdem die Methode entwickelt war, konnten die Forscher die Veränderungen in der Morphologie der verschiedenen Zellpopulationen, die am Entzündungsprozess im Gehirn beteiligt sind, quantifizieren.

Eine von den Forschern entwickelte innovative Strategie hat diesen wichtigen Durchbruch ermöglicht, der heute in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlicht wird und der entscheidend sein könnte, um die Erforschung und Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen zu verändern.

Die Forschungsarbeit, deren Erstautorin Raquel Garcia-Hernández ist, zeigt, dass die diffusionsgewichtete MRT nichtinvasiv und differenziert die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten nachweisen kann, zwei Arten von Gehirnzellen, die der Neuroinflammation und ihrem Fortschreiten zugrunde liegen.

Degenerative Hirnerkrankungen wie Alzheimer und andere Demenzerkrankungen, Parkinson oder Multiple Sklerose stellen ein dringendes und schwer zu lösendes Problem dar. Die anhaltende Aktivierung zweier Arten von Gehirnzellen, der Mikroglia und der Astrozyten, führt zu einer chronischen Entzündung im Gehirn, die eine der Ursachen der Neurodegeneration ist und zu deren Fortschreiten beiträgt.

Es mangelt jedoch an nicht-invasiven Ansätzen, mit denen die Entzündung des Gehirns in vivo spezifisch charakterisiert werden kann. Der derzeitige Goldstandard ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die jedoch nur schwer verallgemeinerbar ist und mit einer Exposition gegenüber ionisierender Strahlung einhergeht, so dass ihr Einsatz bei gefährdeten Bevölkerungsgruppen und in Längsschnittstudien, die den wiederholten Einsatz von PET über einen Zeitraum von Jahren erfordern, wie dies bei neurodegenerativen Erkrankungen der Fall ist, begrenzt ist.

Ein weiterer Nachteil der PET ist ihre geringe räumliche Auflösung, die sie für die Darstellung kleiner Strukturen ungeeignet macht. Hinzu kommt, dass entzündungsspezifische Radiotracer in mehreren Zelltypen (Mikroglia, Astrozyten und Endothel) exprimiert werden, so dass es unmöglich ist, zwischen ihnen zu unterscheiden.

Angesichts dieser Nachteile besitzt die diffusionsgewichtete MRT die einzigartige Fähigkeit, die Mikrostruktur des Gehirns in vivo nichtinvasiv und mit hoher Auflösung abzubilden, indem sie die zufällige Bewegung von Wassermolekülen im Hirnparenchym erfasst, um einen Kontrast in MRT-Bildern zu erzeugen.

Innovative Strategie

In dieser Studie haben Forscher des UMH-CSIC-Instituts für Neurowissenschaften eine innovative Strategie entwickelt, die es ermöglicht, die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten in der grauen Substanz des Gehirns mit Hilfe der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie (dw-MRI) darzustellen.

"Dies ist das erste Mal, dass gezeigt wurde, dass das Signal dieser Art von MRT (dw-MRI) die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten nachweisen kann, mit spezifischen Fußabdrücken für jede Zellpopulation. Die von uns angewandte Strategie spiegelt die morphologischen Veränderungen wider, die postmortal durch quantitative Immunhistochemie validiert wurden", so die Forscher.

Sie haben auch gezeigt, dass diese Technik empfindlich und spezifisch für den Nachweis von Entzündungen mit und ohne Neurodegeneration ist, so dass beide Zustände unterschieden werden können. Darüber hinaus ermöglicht sie die Unterscheidung zwischen Entzündung und Demyelinisierung, die für Multiple Sklerose charakteristisch ist.

Diese Arbeit konnte auch den translationalen Wert des verwendeten Ansatzes an einer Kohorte gesunder Menschen mit hoher Auflösung demonstrieren, "bei der wir eine Reproduzierbarkeitsanalyse durchgeführt haben. Die signifikante Assoziation mit bekannten Mikroglia-Dichtemustern im menschlichen Gehirn untermauert die Nützlichkeit der Methode zur Erzeugung zuverlässiger Glia-Biomarker. Wir glauben, dass die nicht-invasive und longitudinale Charakterisierung relevanter Aspekte der Gewebemikrostruktur während einer Entzündung mit dieser Technik einen enormen Einfluss auf unser Verständnis der Pathophysiologie vieler Hirnkrankheiten haben und die derzeitige diagnostische Praxis und die Strategien zur Überwachung der Behandlung neurodegenerativer Krankheiten verändern kann", betont Silvia de Santis.

Zur Validierung des Modells haben die Forscher ein etabliertes Entzündungsparadigma bei Ratten verwendet, das auf der intrazerebralen Verabreichung von Lipopolysaccharid (LPS) beruht. Bei diesem Paradigma bleiben die Lebensfähigkeit und die Morphologie der Neuronen erhalten, während zunächst eine Aktivierung der Mikroglia (Zellen des Immunsystems des Gehirns) und später eine Reaktion der Astrozyten ausgelöst wird. Diese zeitliche Abfolge der zellulären Ereignisse ermöglicht es, die glialen Reaktionen vorübergehend von der neuronalen Degeneration zu trennen und die Signatur der reaktiven Mikroglia unabhängig von der Astrogliose zu untersuchen.

Um den Einfluss der Astrozytenaktivierung zu isolieren, wiederholten die Forscher das Experiment, indem sie die Tiere mit einem Hemmstoff vorbehandelten, der etwa 90 % der Mikroglia vorübergehend ausschaltet. Anschließend testeten sie anhand eines etablierten Paradigmas für neuronale Schäden, ob das Modell in der Lage war, neuroinflammatorische "Fußabdrücke" mit und ohne begleitende Neurodegeneration zu entschlüsseln. "Dies ist von entscheidender Bedeutung, um den Nutzen unseres Ansatzes als Plattform für die Entdeckung von Biomarkern für den Entzündungsstatus bei neurodegenerativen Erkrankungen zu demonstrieren, bei denen sowohl die Aktivierung von Glia als auch neuronale Schäden eine wichtige Rolle spielen", erklären sie.

Schließlich nutzten die Forscher ein etabliertes Paradigma der Demyelinisierung, das auf der fokalen Verabreichung von Lysolecithin beruht, um zu zeigen, dass die entwickelten Biomarker nicht die Gewebeveränderungen widerspiegeln, die häufig bei Hirnkrankheiten auftreten.

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