06.04.2020 - University of Washington

Zellen zu Computern mit Protein-Logikgattern machen

Neue Designer-Proteine können die Genexpression innerhalb menschlicher T-Zellen regulieren

Dieselben grundlegenden Werkzeuge, die das Funktionieren von Computern ermöglichen, werden jetzt auch für die Kontrolle des Lebens auf molekularer Ebene eingesetzt. Die Fortschritte haben Auswirkungen auf zukünftige Medikamente und die synthetische Biologie.

Ein Team unter der Leitung der University of Washington School of Medicine hat am 2. April in der Zeitschrift Science künstliche Proteine geschaffen, die als molekulare Logikgitter fungieren. Diese Werkzeuge können, wie ihre elektronischen Gegenstücke, dazu verwendet werden, das Verhalten komplexerer Systeme zu programmieren.

Das Team zeigte, dass die neuen Designer-Proteine die Genexpression innerhalb menschlicher T-Zellen regulieren können. Diese Entwicklung könnte die Sicherheit und Haltbarkeit zukünftiger zellbasierter Therapien verbessern.

"Bioingenieure haben schon früher Logikgatter aus DNA, RNA und modifizierten natürlichen Proteinen hergestellt, aber diese sind bei weitem nicht ideal. Unsere Logikgatter, die aus de novo entworfenen Proteinen gebaut wurden, sind modularer und vielseitiger und können in einer Vielzahl von biomedizinischen Anwendungen eingesetzt werden", sagte Seniorautor David Baker, Professor für Biochemie an der UW School of Medicine und Direktor des Instituts für Proteindesign.

Ob elektronisch oder biologisch, logische Gatter spüren und reagieren auf Signale auf vorher festgelegte Weise. Eines der einfachsten ist das UND-Gatter; es produziert nur dann ein Ausgangssignal, wenn ein Eingangssignal UND ein anderes vorhanden sind.

Wenn man zum Beispiel auf einer Tastatur tippt, erzeugt das Drücken der Umschalttaste UND der Taste A einen Großbuchstaben A. Logische Gatter aus biologischen Teilen sollen diese Steuerungsebene in biotechnologisch hergestellte Systeme bringen.

Wenn die richtigen Gatter im Inneren lebender Zellen arbeiten, können Eingaben wie das Vorhandensein von zwei verschiedenen Molekülen - oder eines und nicht das andere - eine Zelle dazu veranlassen, eine bestimmte Ausgabe zu produzieren, wie die Aktivierung oder Unterdrückung eines Gens.

"Der gesamte Apollo 11-Leitcomputer wurde aus elektronischen NOR-Gattern gebaut", sagte der Hauptautor Zibo Chen, ein frischgebackener UW-Absolvent. "Es ist uns gelungen, proteinbasierte NOR-Gates herzustellen. Sie sind nicht so kompliziert wie die Leitcomputer der NASA, aber dennoch ein wichtiger Schritt zur Programmierung komplexer biologischer Schaltkreise von Grund auf".

Die Rekrutierung von patienteneigenen Immunzellen im Kampf gegen den Krebs hat sich bei bestimmten Formen der Krankheit bewährt. Dennoch hat sich die gezielte Behandlung solider Tumore mit diesem so genannten CAR-T-Zelltherapie-Ansatz als schwierig erwiesen.

Wissenschaftler glauben, dass ein Teil des Grundes mit der Erschöpfung der T-Zellen zu tun hat. Genetisch veränderte T-Zellen können nur so lange kämpfen, bis sie aufhören zu arbeiten. Es gibt vielleicht einen Weg, dies zu umgehen. Mit Proteinlogik-Gattern, die auf Erschöpfungssignale reagieren, hofft das Team von UW Medicine, die Aktivität von CAR T-Zellen zu verlängern.

"Langlebigere T-Zellen, die für jeden Patienten besser programmiert sind, würden eine wirksamere personalisierte Medizin bedeuten", sagte Chen.

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