Avanços no tratamento do cancro: as células CAR T combatem os tumores sólidos
Nova versão da terapia
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Uma nova geração de terapia com células CAR T está a trazer esperança na luta contra o cancro, visando não só os cancros do sangue, mas também tumores sólidos como o cancro do ovário e da mama. Os investigadores da Fraunhofer juntaram-se ao Hospital Universitário de Würzburg para simplificar o complicado processo de fabrico destas terapias. Isto poderá torná-las muito mais disponíveis.
A imunoterapia celular é, desde há vários anos, um dos métodos mais eficazes de tratamento do cancro. As células defensivas do sistema imunitário, conhecidas como células T, sofrem modificações genéticas que as tornam capazes de reconhecer as células tumorais e de as atacar especificamente. Na terapia com células T CAR (Chimeric Antigen Recetor), as células T são equipadas com um recetor programado para as moléculas de superfície específicas (antigénios) encontradas em determinadas células tumorais. Quando se ligam aos antigénios tumorais, são activadas e destroem as células cancerígenas. Mesmo em pessoas que já completaram a radiação e a quimioterapia e que se considera terem esgotado as opções de tratamento, a terapia com células T CAR continua a oferecer boas opções de tratamento e, potencialmente, a perspetiva de cura.
O Instituto Fraunhofer de Terapia Celular e Imunologia (IZI) e o Hospital Universitário de Würzburg, em colaboração, deram passos decisivos para o avanço desta forma de tratamento. A nova versão da terapia deverá permitir o tratamento de tumores sólidos, como o cancro do ovário e da mama ou o carcinoma adrenocortical, e não apenas de cancros do sangue. Trata-se de um progresso significativo, uma vez que os tumores sólidos são muito mais frequentes do que os tumores hematológicos que surgem no sangue, na medula óssea ou nos gânglios linfáticos.
O projeto de investigação está a ser dirigido no Hospital Universitário de Würzburg e no laboratório Fraunhofer IZI em Würzburg por Michael Hudecek, um pioneiro da imunoterapia que ajudou a desenvolver a primeira geração de células CAR T. No Fraunhofer IZI, a equipa dirigida por Kati Kebbel e Gerno Schmiedeknecht, chefe do departamento de terapia celular e genética GMP (GMP significa "boas práticas de fabrico"), é responsável pela produção do agente terapêutico.
Enzimas para alterações genéticas
Os receptores órfãos do tipo tirosina quinase (ROR), que se encontram à superfície das células cancerosas, são fundamentais para o avanço da investigação no tratamento de tipos sólidos de cancro. Estas moléculas só desempenham um papel durante o desenvolvimento embrionário humano, quando contribuem para o crescimento dos tecidos e para a renovação celular. Os adultos quase não têm RORs - exceto se tiverem cancro. A equipa de investigadores modificou as células T de modo a que os seus receptores CAR reconheçam especificamente estas ROR.
Como parte do projeto conjunto, os investigadores estão também a trabalhar para tornar mais eficiente o complicado processo de produção destas células. Uma enzima chamada transposase "Bela Adormecida" ajuda neste processo, permitindo a integração de genes terapêuticos no genoma das células. A equipa de investigadores utiliza a enzima como substituto dos vírus para modificar geneticamente as células imunitárias. Esta tecnologia foi desenvolvida por Zoltan Ivics, que atualmente também está a fazer investigação no Fraunhofer IZI em Leipzig. "Este método tem vantagens em termos de segurança e ajuda a reduzir a quantidade de trabalho e os custos envolvidos na produção", explica Hudecek.
Produção em sala limpa
O Fraunhofer IZI tem anos de experiência no desenvolvimento e produção de terapêuticas celulares e genéticas. Para o projeto atual, os especialistas desenvolveram um processo de produção robusto e reprodutível. "Em termos de qualidade e segurança farmacêutica, o processo cumpre as normas rigorosas que se aplicam à aprovação de medicamentos para utilização em ensaios clínicos. Isto permite a transposição para a clínica e o primeiro tratamento dos doentes", afirma Schmiedeknecht.
As células CAR T são produzidas a partir do sangue dos doentes. Os glóbulos brancos (leucócitos) são enriquecidos num processo circulatório no centro médico. O resultado final é um concentrado de leucócitos que serve de base para a produção, que tem lugar na sala limpa do Fraunhofer IZI.
Schmiedeknecht explica os passos da produção em sala limpa: "O primeiro passo é isolar as células T. Adicionamos partículas paramagnéticas aos concentrados de leucócitos e as células T ligam-se a elas. Aderem a uma coluna carregada magneticamente, enquanto todos os outros componentes são lavados. Isto deixa as células T com uma pureza de até 98%".
Depois de isoladas, as células recuperam num meio de cultura celular. Depois vem o passo crucial: O recetor CAR é inserido nas células T. Para o efeito, os investigadores utilizam a tecnologia Sleeping Beauty. As células T CAR podem ser colhidas após mais dez dias no meio de cultura celular. São entregues no hospital congeladas em azoto líquido.
O agente terapêutico é administrado aos doentes por perfusão. "Já tratámos alguns doentes com este medicamento e os primeiros resultados são promissores. Trata-se de uma verdadeira esperança para os doentes com tumores sólidos", afirma Hudecek. Mesmo assim, acrescenta, "ainda temos um longo caminho a percorrer até ao desenvolvimento clínico e depois, se os resultados dos ensaios forem positivos, até à fase de aprovação".
"A nossa investigação neste domínio demonstra que, aqui na Alemanha, somos capazes de desenvolver até terapias médicas altamente ambiciosas e colocá-las em prática clínica rapidamente e com os mais elevados padrões de qualidade", afirma Hudecek.
O desenvolvimento da terapia com células CAR T abre caminho a melhores opções de tratamento no futuro, não só para uma grande variedade de diferentes tipos de cancro, mas também para outras doenças, como as doenças auto-imunes e as infecções.
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