Os vírus HI abrem a porta do núcleo da célula
Os investigadores observam pela primeira vez como o VIH penetra através dos poros nucleares até ao material genético das células imunitárias humanas
Investigadores do Instituto Max Planck de Biofísica e da Universidade de Heidelberg observaram, pela primeira vez, como o VIH penetra nos poros do núcleo celular para chegar ao material genético das células imunitárias humanas: as cápsulas proteicas dos vírus, nas quais o material genético dos agentes patogénicos se encontra embalado, acumulam-se nos poros nucleares e espremem-se através deles. Graças à sua forma cónica, os vírus podem romper os anéis dos poros e entrar no núcleo da célula. A descoberta poderá contribuir para o desenvolvimento de novos inibidores do VIH.
O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1) ataca células importantes do sistema imunitário e torna as pessoas infectadas mais susceptíveis a doenças e infecções. Depois de invadir as células humanas, o agente patogénico integra o seu material genético no do hospedeiro humano. Desta forma, pode utilizar a maquinaria do corpo para se multiplicar e espalhar a infeção.
A cápsula do vírus HI-1 contém o material genético do agente patogénico. É constituída por uma rede de cerca de 200 hexâmeros e pentâmeros proteicos - unidades proteicas estruturalmente idênticas ou semelhantes que estão dispostas de forma semelhante a uma bola de futebol. No entanto, não é esférica, mas tem a forma de um cone com uma extremidade estreita e outra mais larga. Para que a infeção seja bem sucedida, tem de acabar por se abrir e libertar a informação genética viral na célula hospedeira.
No seu trabalho, os grupos de investigação de Martin Beck e Gerhard Hummer, do Instituto Max Planck de Biofísica, em Frankfurt, e de Hans-Georg Kräusslich, do Hospital Universitário de Heidelberg, combinaram imagens de alta resolução com sofisticadas simulações informáticas para investigar a entrada das cápsides do VIH-1 nas células imunitárias humanas infectadas, os chamados macrófagos.
Guardiões do material genético
Os poros nucleares são os guardiões do genoma humano, que se encontra no núcleo de todas as células. Formam canais selectivos através do invólucro do núcleo da célula e ligam o seu interior ao citoplasma. Estes canais estão cheios de proteínas especializadas, as nucleoporinas FG, que actuam como seguranças na porta de entrada. Controlam as moléculas que podem entrar no canal e as que devem permanecer fora do núcleo da célula. O invasor tem de passar por esta barreira para entregar a sua carga no núcleo da célula.
O capsídeo do VIH consegue-o imitando as propriedades das proteínas humanas. Assim, é atraído para o canal em vez de ser excluído. No entanto, no seu ponto mais largo, o capsídeo é semelhante em tamanho ao diâmetro do canal do poro nuclear. Este facto apoiava a hipótese original de que os capsídeos se dissolvem e libertam o material genético do vírus antes de este atingir o núcleo. No entanto, as novas descobertas mostram que o material genético do VIH-1 entra no núcleo da célula de uma forma diferente.
Anéis quebrados
Os investigadores conseguiram, pela primeira vez, observar as cápsulas do VIH no interior das células infectadas. Descobriram que os capsídeos penetram primeiro no canal do poro nuclear com as suas extremidades estreitas e depois aproximam-se cada vez mais do núcleo. Contrariamente às expectativas, os capsídeos não mostram sinais de deformação ou quebra no canal do poro nuclear. Em vez disso, os investigadores descobriram um número considerável de poros do núcleo que se abriram assim que a extremidade larga do cone penetrou profundamente no canal e se aproximou do núcleo.
Os investigadores partem da hipótese de que a entrada do capsídeo no canal cria uma força que puxa o poro até que a sua estrutura em forma de anel se rompe, à semelhança de um prego que quebra a estrutura circundante quando é empurrado para a frente. Esta rutura faz com que o canal se alargue e o capsídeo possa penetrar no núcleo da célula. As simulações computorizadas do processo corroboram esta hipótese: o capsídeo só pode passar através do canal se o diâmetro do anel aumentar ou se o anel se fissurar. A forma cónica da cápsula é, portanto, presumivelmente necessária para penetrar no canal e canalizar o material genético viral para dentro da célula.
Terapia contra o VIH
Nas últimas décadas, a compreensão e o tratamento da infeção pelo VIH registaram enormes progressos. Este ano, o medicamento lenacapavir, que bloqueia a libertação do genoma viral na célula e impediu eficazmente a infeção pelo VIH em ensaios clínicos, recebeu da Food and Drug Administration (FDA) a designação de Terapia Inovadora para a profilaxia pré-exposição (PrEP) e foi distinguido como a Descoberta do Ano pela revista Science. O lenacapavir impede a propagação e a infeção. No entanto, não consegue inverter a integração da informação genética do vírus no genoma humano, pelo que não constitui uma "cura". Nem todos os aspectos da infeção pelo VIH são ainda totalmente compreendidos. A descoberta de mais pormenores do mecanismo servirá o objetivo final de erradicar o vírus.
De acordo com o primeiro autor, Jan Philipp Kreysing, este estudo marca um momento importante na investigação do VIH, uma vez que elucida os pormenores moleculares de um passo crítico durante a infeção. O lenacapavir é um bom exemplo da importância da investigação fundamental neste domínio. Curiosamente, o lenacapavir estabiliza ainda mais o capsídeo do VIH e, provavelmente, impede-o de se abrir completamente. Se a abertura do poro central confere ao vírus uma vantagem decisiva, como a transmissão de uma carga maior, continua a ser uma questão em aberto. A questão de como o capsídeo acaba por se abrir no núcleo para libertar o genoma viral também tem de ser investigada mais aprofundadamente. A questão de como o VIH interage com as células humanas infectadas continua, portanto, a ser uma área de investigação ativa.
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