Que vias de sinalização na célula conduzem a possíveis terapias para a doença de Parkinson
Descobertos novos factores que desencadeiam a mitofagia - um processo de auto-limpeza das células
A autofagia é essencialmente a "recolha do lixo" das nossas células. Se houver problemas neste processo, que é tão importante para a nossa saúde, podem surgir doenças como a doença de Parkinson. No seu mais recente estudo, biólogos celulares de renome dos Laboratórios Max Perutz da Universidade de Viena investigaram a mitofagia - uma forma de autofagia - e chegaram a uma conclusão notável: os investigadores descreveram um novo fator de desencadeamento da mitofagia. Esta descoberta levou a uma reavaliação da hierarquia dos factores que desencadeiam a autofagia. As vias de sinalização recentemente descobertas poderão também abrir novas opções terapêuticas. O estudo foi publicado na revista Nature Cell Biology.
Sascha Martens (à esquerda) e Elias Adriaenssens (à direita).
Copyright: Max Perutz Labs
A autofagia é um processo de auto-limpeza da célula e é crucial para a saúde celular no corpo humano. Um sofisticado comando de vigilância molecular identifica substâncias suspeitas - componentes celulares quebrados, proteínas aglomeradas ou mesmo agentes patogénicos - e inicia a sua remoção. Por fim, os componentes celulares defeituosos são decompostos e reciclados. A mitofagia é uma forma de autofagia em que as mitocôndrias de uma célula são especificamente degradadas. A desregulação da mitofagia está particularmente associada à doença de Parkinson. Por conseguinte, uma melhor compreensão deste processo é importante para combater a doença de Parkinson.
Num novo estudo liderado pelo investigador de pós-doutoramento Elias Adriaenssens do grupo de Sascha Martens nos Max Perutz Labs da Universidade de Viena, os cientistas revelam um novo mecanismo para desencadear a mitofagia. Até à data, a investigação tem-se centrado sobretudo na "via de sinalização PINK1/Parkin". As vias de sinalização são utilizadas para transmitir informações no interior das células. Estas redes complexas de moléculas controlam funções celulares críticas, como o crescimento, a divisão, a morte celular e, na verdade, a mitofagia.
Quando olhámos para o quadro geral, tornou-se claro que, para além da muito estudada "via PINK1/Parkin", havia enormes lacunas no nosso conhecimento de outras vias de mitofagia", explica Elias Adriaenssens, líder do estudo. "O nosso laboratório explorou estas áreas negligenciadas utilizando reconstituições bioquímicas para obter conhecimentos mecanicistas fundamentais."
As vias recentemente descobertas não são exceção
"Descobrimos que o NIX e o BNIP3 - dois receptores de mitofagia conhecidos - podem desencadear a autofagia sem se ligarem ao FIP200 (uma proteína), o que foi bastante inesperado", explica Adriaenssens. A FIP200 é considerada essencial para despoletar a autofagia. "Isto colocou-nos perante um quebra-cabeças. Apesar dos testes exaustivos, não conseguimos detetar qualquer interação entre a FIP200 e qualquer um dos dois receptores, o que levanta a questão crucial de saber como funcionam sem este componente supostamente crucial", acrescenta. No entanto, a espetrometria de massa revelou que outros componentes da autofagia, conhecidos como proteínas WIPI, se ligam a estes receptores mitocondriais. Como se pensava que as proteínas WIPI actuavam mais tarde na via de sinalização, o seu envolvimento no desencadeamento da autofagia foi surpreendente. Experiências posteriores confirmaram estas interações e sugeriram que o recrutamento mediado por WIPI não é uma exceção, mas pode mediar vias previamente desconhecidas na autofagia selectiva.
"Esta é uma descoberta empolgante - revela um gatilho paralelo para a autofagia selectiva. Em vez de um mecanismo único e universal, as células parecem utilizar estratégias moleculares diferentes consoante o recetor e o contexto. Até agora, ninguém tinha considerado as proteínas WIPI como actores-chave no desencadeamento da formação de autofagossomas, mas a nossa descoberta pode mudar essa perspetiva", explica Adriaenssens.
Potencial para novas terapias para a doença de Parkinson
Olhando para o futuro, o estudo levanta uma questão importante: Como é que as células decidem entre vias alternativas de sinalização da mitofagia - porque é que alguns receptores utilizam uma e outros a outra, e que factores determinam qual a via a utilizar? A distinção entre vias selectivas de sinalização da mitofagia poderá abrir caminho a terapias que activem especificamente uma via para compensar defeitos na outra, o que tem potencial a longo prazo para o tratamento da doença de Parkinson.
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Publicação original
Elias Adriaenssens, Stefan Schaar, Annan S. I. Cook, Jan F. M. Stuke, Justyna Sawa-Makarska, Thanh Ngoc Nguyen, Xuefeng Ren, Martina Schuschnig, Julia Romanov, Grace Khuu, Louise Uoselis, Michael Lazarou, Gerhard Hummer, James H. Hurley, Sascha Martens; "Reconstitution of BNIP3/NIX-mitophagy initiation reveals hierarchical flexibility of the autophagy machinery"; Nature Cell Biology, 2025-7-25
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