Quali vie di segnalazione nella cellula portano a possibili terapie per la malattia di Parkinson?
Scoperti nuovi fattori scatenanti della mitofagia, un processo di autopulizia delle cellule
L'autofagia è essenzialmente la "raccolta dei rifiuti" delle nostre cellule. In caso di problemi in questo processo, così importante per la nostra salute, possono insorgere malattie come il Parkinson. Nel loro ultimo studio, i principali biologi cellulari dei laboratori Max Perutz dell'Università di Vienna hanno studiato la mitofagia - una forma di autofagia - e sono giunti a una conclusione straordinaria: i ricercatori hanno descritto un nuovo fattore scatenante della mitofagia. Questa scoperta ha portato a rivalutare la gerarchia dei fattori che innescano l'autofagia. Le nuove vie di segnalazione scoperte potrebbero anche aprire nuove opzioni terapeutiche. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Cell Biology.
Sascha Martens (a sinistra) e Elias Adriaenssens (a destra).
Copyright: Max Perutz Labs
L'autofagia è un processo di autopulizia della cellula ed è fondamentale per la salute delle cellule nel corpo umano. Un sofisticato comando di sorveglianza molecolare identifica le sostanze sospette - componenti cellulari guasti, proteine agglomerate o addirittura agenti patogeni - e ne avvia la rimozione. Infine, i componenti cellulari difettosi vengono scomposti e riciclati. La mitofagia è una forma di autofagia in cui i mitocondri di una cellula vengono degradati in modo specifico. La disregolazione della mitofagia è particolarmente associata alla malattia di Parkinson. Una migliore comprensione di questo processo è quindi importante per combattere il Parkinson.
In un nuovo studio guidato dal ricercatore post-dottorato Elias Adriaenssens del gruppo di Sascha Martens presso i laboratori Max Perutz dell'Università di Vienna, gli scienziati rivelano un nuovo meccanismo per innescare la mitofagia. Finora la ricerca si è concentrata molto sulla "via di segnalazione PINK1/Parkin". Le vie di segnalazione servono a trasmettere informazioni all'interno delle cellule. Queste complesse reti di molecole controllano funzioni cellulari critiche come la crescita, la divisione, la morte cellulare e, appunto, la mitofagia.
"Quando abbiamo analizzato il quadro generale, è apparso chiaro che, a parte la tanto studiata 'via PINK1/Parkin', c'erano enormi lacune nella conoscenza di altre vie di mitofagia", spiega Elias Adriaenssens, responsabile dello studio. "Il nostro laboratorio ha esplorato queste aree trascurate utilizzando ricostruzioni biochimiche per ottenere approfondimenti meccanici fondamentali".
I percorsi appena scoperti non fanno eccezione
"Abbiamo scoperto che NIX e BNIP3 - due noti recettori della mitofagia - possono innescare l'autofagia senza legarsi a FIP200 (una proteina), cosa del tutto inaspettata", spiega Adriaenssens. FIP200 è considerato essenziale per l'attivazione dell'autofagia. "Questo ci ha posto di fronte a un rompicapo. Nonostante i test approfonditi, non siamo riusciti a rilevare alcuna interazione tra FIP200 e uno dei due recettori, il che solleva la questione cruciale di come funzionino senza questo componente presumibilmente cruciale", aggiunge. Tuttavia, la spettrometria di massa ha rivelato che altri componenti dell'autofagia, noti come proteine WIPI, si legano a questi recettori mitocondriali. Poiché in precedenza si pensava che le proteine WIPI agissero più tardi nel percorso di segnalazione, il loro coinvolgimento nell'innesco dell'autofagia è stato sorprendente. Esperimenti successivi hanno confermato queste interazioni e suggerito che il reclutamento mediato da WIPI non è un'eccezione, ma può mediare percorsi precedentemente sconosciuti nell'autofagia selettiva.
"Si tratta di una scoperta entusiasmante, che rivela un innesco parallelo per l'autofagia selettiva. Invece di un meccanismo unico e universale, le cellule sembrano utilizzare strategie molecolari diverse a seconda del recettore e del contesto. Finora nessuno aveva considerato le proteine WIPI come attori chiave nell'innesco della formazione degli autofagosomi, ma la nostra scoperta potrebbe cambiare questa visione", spiega Adriaenssens.
Potenziale per nuove terapie per il morbo di Parkinson
In prospettiva, lo studio solleva una domanda importante: Come fanno le cellule a decidere tra vie alternative di segnalazione della mitofagia - perché alcuni recettori ne usano una e altri l'altra e quali fattori determinano quale via viene utilizzata? Distinguere tra le vie di segnalazione selettive della mitofagia potrebbe aprire la strada a terapie che attivano specificamente una via per compensare i difetti dell'altra, con un potenziale a lungo termine per il trattamento della malattia di Parkinson.
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Pubblicazione originale
Elias Adriaenssens, Stefan Schaar, Annan S. I. Cook, Jan F. M. Stuke, Justyna Sawa-Makarska, Thanh Ngoc Nguyen, Xuefeng Ren, Martina Schuschnig, Julia Romanov, Grace Khuu, Louise Uoselis, Michael Lazarou, Gerhard Hummer, James H. Hurley, Sascha Martens; "Reconstitution of BNIP3/NIX-mitophagy initiation reveals hierarchical flexibility of the autophagy machinery"; Nature Cell Biology, 2025-7-25
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