Ritmo ultraveloce nel cervello: nuove intuizioni sul trasporto del calcio e sull'elaborazione del segnale
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Ricercatori dell'Università di Friburgo, insieme a partner, hanno scoperto il meccanismo di trasporto ultrarapido da parte delle pompe del calcio nelle cellule nervose. Queste pompe, complessi di proteine PMCA2 e neuroplastina, funzionano a più di 5.000 cicli al secondo e terminano i segnali di calcio in pochi millisecondi - 100 volte più velocemente di quanto precedentemente noto. Esse svolgono un ruolo cruciale nella rapida elaborazione delle informazioni nel cervello. I risultati aprono nuove prospettive per la comprensione delle malattie neurologiche e dei possibili approcci terapeutici, ad esempio per la sordità ereditaria.
Per un funzionamento veloce del cervello: L'immagine mostra la struttura 3D di una pompa di calcio che opera a velocità superiori a 5.000 al secondo. Il sito di legame lipidico è ingrandito in basso a destra, mentre la terminazione rapida di un segnale di calcio da parte dell'attività della pompa è mostrata in alto a destra.
Prof. Dr. Bernd Fakler
Se pensiamo, sentiamo o ci muoviamo, tutti questi processi si basano su segnali elettrici nelle nostre cellule nervose. Essi sono attivati dall'interazione squisitamente precisa di ioni come il calcio. Ma per quanto il calcio sia importante per la trasmissione dei segnali, la sua quantità deve essere mantenuta a livelli minimi all'interno delle cellule. Un livello di calcio squilibrato può disturbare le funzioni cellulari e, a lungo andare, favorire l'insorgere di malattie, tra cui la sordità ereditaria. Pertanto, la rapida eliminazione del calcio da parte delle pompe è fondamentale e deve avvenire dopo ogni segnale. Questo compito è svolto da complessi assemblati da una subunità di adenosina trifosfatasi (ATPasi) di calcio della membrana plasmatica e da una proteina neuroplastina - le cosiddette pompe di calcio della membrana plasmatica.
Gli esperimenti di fisiologia cellulare condotti dal Prof. Dr. Bernd Fakler, Direttore dell'Istituto di Fisiologia dell'Università di Friburgo e membro dei Cluster di Eccellenza CIBSS - Centre for Integrative Biological Signalling Studies e BIOSS - Centre for Biological Signalling Studies, dimostrano che queste pompe operano a velocità di trasporto più di 100 volte superiori a quelle ipotizzate in precedenza. Pompando ioni calcio fuori dalle cellule a più di 5.000 cicli al secondo, le pompe di calcio attive della membrana cellulare, che consumano ATP, possono abbassare le concentrazioni di calcio intracellulare da 10 micromolare a meno di 0,1 micromolare in pochi millisecondi.
"I nostri due studi dimostrano che i complessi di pompe nella membrana cellulare rimuovono gli ioni calcio dalle cellule nervose a una velocità di trasporto di oltre 5.000 cicli al secondo, 100 volte più veloce di quanto precedentemente noto. Abbiamo anche identificato il meccanismo chiave alla base di questo pompaggio veloce, fondamentale per l'elaborazione delle informazioni al millisecondo nel nostro cervello. Insieme, i risultati ampliano le conoscenze sull'elaborazione dei segnali nel cervello e aprono nuovi approcci per lo sviluppo di farmaci, ad esempio contro la sordità ereditaria", afferma il Prof. Dr. Bernd Fakler.
Per fare un paragone: le ATPasi del calcio delle membrane intracellulari lavorano a tassi di rotazione di poche decine di cicli al secondo. Per gli esperimenti funzionali, il team ha utilizzato i canali del potassio attivati dal calcio come sensori ultrarapidi, visualizzando le variazioni della concentrazione di calcio nell'ordine dei millisecondi. Insieme alla determinazione della densità dei complessi della pompa nelle membrane cellulari mediante microscopia elettronica (circa 55 complessi per micrometro quadrato), i ricercatori hanno potuto calcolare la velocità di trasporto delle pompe. Il calcolo è stato effettuato in collaborazione con il gruppo del Prof. Dr. Heiko Rieger dell'Università del Saarland. I risultati sono stati pubblicati il 20 agosto 2025 su Nature Communications.
Il lipide di membrana come fattore chiave per il trasporto veloce
Come sono possibili velocità di trasporto così elevate? Il principio molecolare alla base di questa operazione ultraveloce è stato chiarito dai fisiologi di Friburgo, in particolare dal Dr. Uwe Schulte dell'Istituto di Fisiologia, in collaborazione con l'Istituto Max Planck di Fisiologia Molecolare sotto la guida del Prof. Dr. Stefan Raunser. Lo studio sarà pubblicato su Nature. Gli scienziati hanno condotto analisi di crio-microscopia elettronica ad alta risoluzione spaziale (2,8-3,6 Å) delle pompe PMCA2-neuroplastina in otto stati funzionali del ciclo di trasporto. Questi studi dimostrano che le pompe del calcio interagiscono con il lipide di membrana PtdIns(4,5)P2. Il suo legame promuove le fasi chiave del ciclo di trasporto, come il rapido legame e rilascio degli ioni calcio, consentendo così un pompaggio eccezionalmente veloce. Senza questa interazione lipidica, il trasporto rallenta drasticamente, come dimostrano le alterazioni della struttura della pompa dovute a mutazioni che causano malattie. Sorprendentemente, i ricercatori hanno anche scoperto che l'attività di pompa rapida dei complessi PMCA2-neuroplastina è fortemente inibita dalla thapsigargina, un noto inibitore delle pompe di calcio intracellulari, basato sulla perturbazione del legame della PtdIns(4,5)P2 al suo sito all'interno della subunità PMCA.
Importanza per il cervello e la medicina
Le conoscenze sulla struttura 3D dei complessi di pompa e la comprensione della regolazione lipidica dell'attività di trasporto potrebbero fornire nuovi bersagli farmacologici per il controllo specifico delle vie di segnalazione del calcio.
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Pubblicazione originale
Cristina E. Constantin, Barbara Schmidt, Yvonne Schwarz, Harumi Harada, Astrid Kollewe, Catrin S. Müller, Sebastian Henrich, Botond Gaal, Akos Kulik, Dieter Bruns, Uwe Schulte, Heiko Rieger, Bernd Fakler; "Ca2+-pumping by PMCA-neuroplastin complexes operates in the kiloHertz-range"; Nature Communications, Volume 16, 2025-8-20
Deivanayagabarathy Vinayagam, Oleg Sitsel, Uwe Schulte, Cristina E. Constantin, Wout Oosterheert, Daniel Prumbaum, Gerd Zolles, Bernd Fakler, Stefan Raunser; "Molecular mechanism of ultrafast transport by plasma membrane Ca2+-ATPases"; Nature, 2025-8-20
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