Impedire che l'infiammazione cronica si trasformi in cancro
I ricercatori trovano un nuovo approccio alla malattia infiammatoria intestinale
Le malattie infiammatorie croniche dell'intestino sono difficili da trattare e comportano il rischio di complicazioni, tra cui lo sviluppo di un cancro intestinale. I giovani sono particolarmente colpiti: quando la predisposizione genetica e alcuni fattori coincidono, malattie come la colite ulcerosa o il morbo di Crohn si manifestano di solito tra i 15 e i 29 anni, un periodo critico per l'istruzione e lo sviluppo della carriera. Una diagnosi e un trattamento tempestivi sono fondamentali. I ricercatori della Charité - Universitätsmedizin Berlin hanno ora scoperto un bersaglio terapeutico che contribuisce in modo significativo ad arrestare i processi infiammatori. I loro risultati sono pubblicati nell'attuale numero della rivista Nature Immunology.
I ricercatori della Charité trovano un nuovo approccio alle malattie infiammatorie intestinali
A volte in modo graduale, a volte con riacutizzazioni, accompagnate da forti crampi addominali, diarrea, perdita di peso, affaticamento e un elevato livello di stress emotivo: è così che spesso esordiscono le due più comuni malattie infiammatorie croniche intestinali, il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Mentre la colite ulcerosa colpisce solo il rivestimento interno dell'intestino crasso, la malattia di Crohn può coinvolgere l'intero spessore della parete intestinale, più comunemente nell'intestino tenue, ma talvolta anche nello stomaco e nell'esofago. L'infiammazione continua può causare danni duraturi ai tessuti e aumentare il rischio di cancro. Mentre i trattamenti tradizionali mirano a sopprimere il sistema immunitario nel suo complesso, le terapie più recenti sono più mirate: interrompono il processo infiammatorio bloccando specifiche sostanze messaggere che guidano l'infiammazione nel corpo.
Le cause esatte delle malattie sistemiche gravi non sono ancora del tutto chiarite. Oltre ai fattori genetici, si ritiene che anche le influenze ambientali svolgano un ruolo importante nel loro sviluppo. Il Prof. Ahmed Hegazy studia da diversi anni i processi infiammatori nell'intestino e i meccanismi di difesa del sistema immunitario presso il Dipartimento di Gastroenterologia, Infettivologia e Reumatologia della Charité. Insieme al suo team, è ora riuscito a identificare l'interazione tra due sostanze messaggere del sistema immunitario come la forza trainante dell'infiammazione cronica intestinale: L'interleuchina-22, una proteina che sostiene le cellule che rivestono l'interno dell'intestino e contribuisce a mantenere la barriera protettiva, e l'oncostatina M, una molecola di segnalazione che svolge un ruolo importante nella riparazione dei tessuti e nella differenziazione cellulare.
Reazione a catena incontrollata
"In clinica vediamo soprattutto pazienti giovani che hanno appena iniziato la loro vita professionale. Finora siamo riusciti solo a rallentare la progressione della malattia e ad alleviare i sintomi. Ma non tutti i pazienti rispondono bene ai trattamenti esistenti, per cui sono urgentemente necessari nuovi approcci terapeutici", spiega Ahmed Hegazy. In un lavoro precedente, il team di ricerca ha esaminato da vicino gli effetti dell'oncostatina M, una molecola messaggera che favorisce l'infiammazione. Questa proteina, prodotta da alcune cellule immunitarie, attiva altri fattori infiammatori, innescando una reazione a catena che provoca una risposta immunitaria eccessiva. "È stato particolarmente interessante vedere che i pazienti con alti livelli di oncostatina M non rispondono a diverse terapie comuni", spiega Ahmed Hegazy. "Questo significa che i livelli di oncostatina M potrebbero aiutare a prevedere il fallimento del trattamento e potrebbero servire come biomarcatore per la malattia più grave. È proprio su questo che abbiamo concentrato i nostri sforzi: volevamo capire meglio questa via di segnalazione e trovare il modo di bloccarla con trattamenti mirati".
Il team di ricerca ha impiegato cinque anni per scoprire come il messaggero immunitario oncostatina M innesca le risposte infiammatorie. Il sequenziamento di singole cellule all'avanguardia ha dimostrato che, rispetto ai tessuti sani, un numero molto maggiore di tipi di cellule inaspettate nell'intestino infiammato ha siti di legame (recettori) per l'oncostatina M. Allo stesso tempo, altre cellule immunitarie iniziano a produrre la proteina infiammatoria. È interessante notare che anche l'interleuchina-22, che normalmente protegge i tessuti, rende il rivestimento intestinale più sensibile all'oncostatina M aumentando il numero dei suoi recettori. "Questi due messaggeri immunitari lavorano insieme e amplificano l'infiammazione, attirando altre cellule immunitarie nell'intestino, come un incendio che continua a ottenere più carburante e si diffonde", come racconta Ahmed Hegazy. "Nei nostri modelli, abbiamo bloccato in modo specifico i siti di legame per l'oncostatina M e abbiamo osservato una chiara riduzione sia dell'infiammazione cronica che del cancro associato".
In vista una terapia mirata per i pazienti ad alto rischio
I ricercatori hanno trovato un numero particolarmente elevato di recettori per la molecola messaggera oncostatina M intorno ai tumori in campioni di tessuto di pazienti con cancro del colon-retto causato da infiammazione intestinale cronica - ma non nel tessuto sano circostante. Questa osservazione suggerisce che questa via di segnalazione può contribuire a promuovere lo sviluppo del cancro. Tuttavia, l'infiammazione cronica non porta sempre al cancro intestinale e non tutti i pazienti sono colpiti allo stesso modo. "Le malattie infiammatorie croniche intestinali sono molto complesse e differiscono da persona a persona. È proprio questo che le rende così difficili da trattare e da prevedere", afferma la Prof.ssa Britta Siegmund, Direttore della Clinica di Gastroenterologia, Infettivologia e Reumatologia. "Grazie al ruolo dell'oncostatina M e alla sua interazione amplificata con l'interleuchina-22, che abbiamo ora identificato, abbiamo una comprensione più chiara di ciò che guida l'infiammazione cronica in alcuni pazienti. Questo apre le porte allo sviluppo e alla sperimentazione di un nuovo approccio terapeutico".
I risultati sperimentali del team potrebbero presto tradursi in una terapia reale: interrompere in modo specifico l'interazione dannosa tra i messaggeri immunitari interleuchina-22 e oncostatina M. "I nostri risultati forniscono una solida base scientifica per lo sviluppo di trattamenti mirati contro questo meccanismo che promuove l'infiammazione nelle malattie infiammatorie croniche dell'intestino, in particolare nei pazienti con le forme più gravi della malattia", spiega Ahmed Hegazy. È già in corso una sperimentazione clinica per testare un anticorpo che blocca i recettori per l'oncostatina M.
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Pubblicazione originale
Roodline Cineus, Yanjiang Luo, Mariia Saliutina, Subhakankha Manna, Camila A. Cancino, Luis Velasco Blázquez, Lifen Wang, Diana Bösel, Aya Abdelrahman, Joanna E. Klementowicz, Alexis Scherl, Saskia Hainbuch, Béatrice Bréart, Gino Kwon, ... Andreas Diefenbach, Mir-Farzin Mashreghi, Britta Siegmund, Michael Schumann, Chiara Romagnani, Nathaniel R. West, Ahmed N. Hegazy; "The IL-22–oncostatin M axis promotes intestinal inflammation and tumorigenesis"; Nature Immunology, 2025-5-30
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