Un chip con vasi sanguigni naturali
Creare vasi sanguigni artificiali in modelli di organi in miniatura in modo rapido e riproducibile
Come possiamo studiare gli effetti di un nuovo farmaco? Come comprendere meglio l'interazione tra diversi organi per cogliere la risposta sistemica? Nella ricerca biomedica, i cosiddetti organi su chip, chiamati anche sistemi microfisiologici, stanno diventando sempre più importanti: coltivando strutture di tessuto in chip microfluidici controllati con precisione, è possibile condurre ricerche molto più accurate rispetto agli esperimenti che coinvolgono esseri umani o animali vivi.
Tuttavia, c'è stato un grosso ostacolo: questi mini-organi sono incompleti senza vasi sanguigni. Per facilitare gli studi sistematici e garantire un confronto significativo con gli organismi viventi, è necessario creare una rete di vasi sanguigni e capillari perfusibili, in modo da essere controllabili e riproducibili con precisione. Questo è esattamente ciò che è stato realizzato alla TU Wien: il team ha messo a punto un metodo che utilizza impulsi laser ultracorti per creare piccoli vasi sanguigni in modo rapido e riproducibile. Gli esperimenti dimostrano che questi vasi si comportano proprio come quelli dei tessuti viventi. I lobuli del fegato sono stati creati su un chip con grande successo.
Cellule reali in microcanali artificiali
"Se si vuole studiare come determinati farmaci vengono trasportati, metabolizzati e assorbiti in diversi tessuti umani, è necessario disporre di reti vascolari finissime", afferma Alice Salvadori, membro del gruppo di ricerca 3D Printing and Biofabrication fondato dal Prof. Aleksandr Ovsianikov alla TU Wien.
Idealmente, questi vasi sanguigni devono essere creati direttamente all'interno di materiali speciali chiamati idrogeli. Gli idrogel forniscono un supporto strutturale alle cellule viventi, pur essendo permeabili come i tessuti naturali. Creando piccoli canali all'interno di questi idrogel, è possibile guidare la formazione di strutture simili a vasi sanguigni: le cellule endoteliali - le cellule che rivestono l'interno dei vasi sanguigni reali nel corpo umano - possono stabilirsi all'interno di queste reti di canali. In questo modo si crea un modello che imita da vicino la struttura e la funzione dei vasi sanguigni naturali.
Finora la sfida principale è stata la geometria: la forma e le dimensioni di queste reti microvascolari sono state difficili da controllare. Negli approcci basati sull'auto-organizzazione, la geometria dei vasi varia significativamente da un campione all'altro. Questo rende impossibile condurre esperimenti riproducibili e controllati con precisione, ma è proprio ciò che serve per una ricerca biomedica affidabile.
Miglioramento dell'idrogel e della precisione del laser
Il team della TU Wien si è quindi affidato a una tecnologia laser avanzata: con l'aiuto di impulsi laser ultracorti nell'ordine dei femtosecondi, è possibile scrivere strutture 3D altamente precise direttamente nell'idrogel, in modo rapido ed efficiente.
"Possiamo creare canali distanziati solo di un centinaio di micrometri. Questo è essenziale quando si vuole replicare la densità naturale dei vasi sanguigni in organi specifici", spiega Aleksandr Ovsianikov.
Ma non si tratta solo di precisione: i vasi sanguigni artificiali devono formarsi rapidamente e rimanere strutturalmente stabili una volta popolati di cellule viventi. "Sappiamo che le cellule rimodellano attivamente il loro ambiente. Questo può portare a deformazioni o addirittura al collasso dei vasi", spiega Alice Salvadori. "Ecco perché abbiamo migliorato anche il processo di preparazione del materiale".
Invece di utilizzare il metodo standard di gelificazione in un'unica fase, il team ha utilizzato un processo di polimerizzazione termica in due fasi: l'idrogel viene riscaldato in due fasi, a temperature diverse, anziché in una sola. Ciò altera la struttura della rete, producendo un materiale più stabile. I vasi formati all'interno di questo materiale rimangono aperti e mantengono la loro forma nel tempo.
"Non solo abbiamo dimostrato di poter produrre vasi sanguigni artificiali che possono essere perfusi. La cosa ancora più importante è che: Abbiamo sviluppato una tecnologia scalabile che può essere utilizzata su scala industriale", afferma Aleksanr Ovsianikov. "Ci vogliono solo 10 minuti per modellare 30 canali, il che è almeno 60 volte più veloce di altre tecniche".
Simulare l'infiammazione: Reazioni naturali su un chip
Se si vogliono modellare realisticamente i processi biologici su un chip, i tessuti artificiali devono comportarsi come le loro controparti naturali. E anche questo è stato dimostrato:
"Abbiamo dimostrato che questi vasi sanguigni artificiali sono colonizzati da cellule endoteliali che rispondono proprio come quelle reali del corpo", spiega Alice Salvadori. "Per esempio, reagiscono all'infiammazione nello stesso modo, diventando più permeabili, proprio come i vasi sanguigni reali".
Questo segna un passo importante verso l'affermazione della tecnologia lab-on-a-chip come standard industriale in molti campi della ricerca medica.
Grande successo con il tessuto epatico
"Con questo approccio siamo riusciti a vascolarizzare un modello di fegato. In collaborazione con la Keio University (Giappone), abbiamo sviluppato un lobulo epatico su chip che incorpora una rete vascolare tridimensionale controllata, che riproduce fedelmente la disposizione in vivo della vena centrale e dei sinusoidi", spiega Aleksandr Ovsianikov.
"Replicare la densa e intricata microvascolatura del fegato è stata a lungo una sfida per la ricerca sugli organi su chip. Costruendo più strati di microvasi che coprono l'intero volume del tessuto, siamo stati in grado di garantire un adeguato apporto di nutrienti e ossigeno, che a sua volta ha portato a una migliore attività metabolica nel modello di fegato. Riteniamo che questi progressi ci portino a un passo dall'integrazione della tecnologia Organ-on-a-chip nella scoperta preclinica di farmaci", afferma Masafumi Watanabe (Keio University).
"La tecnologia OoC e la tecnologia laser avanzata lavorano bene insieme per creare modelli più affidabili di vasi sanguigni e tessuti epatici. Un'importante scoperta è la capacità di costruire minuscoli tessuti su chip che permettono al liquido di scorrere al loro interno, in modo simile a come scorre il sangue nel corpo. Questo aiuta i ricercatori a capire meglio come il flusso sanguigno influisce sulle cellule. La tecnologia OoC consente inoltre di osservare da vicino la reazione delle cellule al microscopio. Questi modelli aiuteranno gli scienziati a studiare il funzionamento del corpo e potrebbero portare a trattamenti e cure migliori in futuro", ha dichiarato il Prof. Ryo Sudo della Keio University.
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