Un chip con vasos sanguíneos naturales
Crear vasos sanguíneos artificiales en modelos de órganos en miniatura de forma rápida y reproducible
¿Cómo podemos investigar los efectos de un nuevo fármaco? ¿Cómo entender mejor la interacción entre distintos órganos para comprender la respuesta sistémica? En la investigación biomédica, los llamados órganos en un chip, también denominados sistemas microfisiológicos, cobran cada vez más importancia: cultivando estructuras tisulares en chips microfluídicos controlados con precisión, es posible realizar investigaciones mucho más precisas que en los experimentos con seres humanos o animales vivos.
Sin embargo, existe un obstáculo importante: estos mini-órganos están incompletos sin vasos sanguíneos. Para facilitar los estudios sistemáticos y garantizar comparaciones significativas con organismos vivos, es preciso crear una red de vasos sanguíneos y capilares perfundibles, de forma que se pueda controlar con precisión y sea reproducible. Esto es exactamente lo que se ha conseguido ahora en la TU Wien: el equipo ha establecido un método que utiliza pulsos láser ultracortos para crear vasos sanguíneos diminutos de forma rápida y reproducible. Los experimentos demuestran que estos vasos se comportan igual que los de los tejidos vivos. Se han creado lóbulos hepáticos en un chip con gran éxito.
Células reales en microcanales artificiales
"Si se quiere estudiar cómo se transportan, metabolizan y absorben determinados fármacos en diferentes tejidos humanos, se necesitan las redes vasculares más finas", explica Alice Salvadori, miembro del grupo de investigación Impresión 3D y Biofabricación creado por el profesor Aleksandr Ovsianikov en la Universidad Técnica de Viena.
Lo ideal sería crear esos vasos sanguíneos directamente dentro de unos materiales especiales llamados hidrogeles. Los hidrogeles proporcionan soporte estructural a las células vivas, al tiempo que son permeables de forma similar a los tejidos naturales. La creación de canales diminutos dentro de estos hidrogeles permite guiar la formación de estructuras similares a vasos sanguíneos: las células endoteliales -las que recubren el interior de los vasos sanguíneos reales en el cuerpo humano- pueden asentarse dentro de estas redes de canales. Así se crea un modelo que imita fielmente la estructura y función de los vasos sanguíneos naturales.
Hasta ahora, el mayor reto ha sido la geometría: la forma y el tamaño de estas redes microvasculares han sido difíciles de controlar. En los enfoques basados en la autoorganización, la geometría de los vasos varía significativamente de una muestra a otra. Esto hace imposible realizar experimentos reproducibles y controlados con precisión, que es exactamente lo que se necesita para una investigación biomédica fiable.
Hidrogel mejorado y precisión láser
Por ello, el equipo de la Universidad Técnica de Viena recurrió a una avanzada tecnología láser: con la ayuda de pulsos láser ultracortos en el rango de los femtosegundos, se pueden escribir estructuras 3D de gran precisión directamente en el hidrogel, de forma rápida y eficaz.
"Podemos crear canales con una separación de sólo cien micrómetros. Esto es esencial para reproducir la densidad natural de los vasos sanguíneos en determinados órganos", explica Aleksandr Ovsianikov.
Pero no se trata sólo de precisión: los vasos sanguíneos artificiales deben formarse con rapidez y permanecer estables estructuralmente una vez poblados de células vivas. "Sabemos que las células remodelan activamente su entorno. Eso puede provocar deformaciones o incluso el colapso de los vasos", explica Alice Salvadori. "Por eso también mejoramos el proceso de preparación del material".
En lugar de emplear el método estándar de gelificación en un solo paso, el equipo utilizó un proceso de curado térmico en dos pasos: el hidrogel se calienta en dos fases, a distinta temperatura, en lugar de una sola. Esto altera su estructura de red, produciendo un material más estable. Los vasos que se forman dentro de dicho material permanecen abiertos y mantienen su forma con el paso del tiempo.
"No sólo hemos demostrado que podemos producir vasos sanguíneos artificiales que realmente se pueden perfundir. Es aún más importante: Hemos desarrollado una tecnología escalable que puede utilizarse a escala industrial", afirma Aleksanr Ovsianikov. "Sólo se tardan 10 minutos en modelar 30 canales, lo que es al menos 60 veces más rápido que con otras técnicas".
Simulación de la inflamación: Reacciones naturales en un chip
Para que los procesos biológicos puedan modelarse de forma realista en un chip, los tejidos artificiales deben comportarse como sus homólogos naturales. Y esto también se ha demostrado ahora:
"Hemos demostrado que estos vasos sanguíneos artificiales están colonizados por células endoteliales que responden igual que las del organismo", explica Alice Salvadori. "Por ejemplo, reaccionan a la inflamación de la misma manera, volviéndose más permeables, igual que los vasos sanguíneos reales".
Esto supone un paso importante hacia el establecimiento de la tecnología lab-on-a-chip como estándar industrial en muchos campos de la investigación médica.
Gran éxito con tejido hepático
"Con este método hemos conseguido vascularizar un modelo de hígado. En colaboración con la Universidad de Keio (Japón), desarrollamos un lóbulo hepático en un chip que incorpora una red vascular tridimensional controlada, muy similar a la disposición in vivo de la vena central y los sinusoides", explica Aleksandr Ovsianikov.
"Replicar la densa e intrincada microvasculatura del hígado ha sido durante mucho tiempo un reto en la investigación de órganos en chip. Al construir múltiples capas de microvasos que abarcan todo el volumen del tejido, hemos podido garantizar un suministro adecuado de nutrientes y oxígeno, lo que a su vez ha mejorado la actividad metabólica del modelo hepático. Creemos que estos avances nos acercan un poco más a la integración de la tecnología Organ-on-a-chip en el descubrimiento preclínico de fármacos", afirma Masafumi Watanabe (Universidad de Keio).
"La tecnología OoC y la tecnología láser avanzada funcionan bien juntas para crear modelos más fiables de vasos sanguíneos y tejidos hepáticos. Un avance importante es la capacidad de construir tejidos diminutos en un chip que permiten que el líquido fluya a través de ellos, de forma similar a como fluye la sangre en el cuerpo. Esto ayuda a los investigadores a comprender mejor cómo afecta el flujo sanguíneo a las células. La tecnología OoC también permite observar de cerca cómo reaccionan las células al microscopio. Estos modelos ayudarán a los científicos a estudiar cómo funciona el cuerpo y pueden conducir a mejores tratamientos y atención sanitaria en el futuro", afirma el profesor Ryo Sudo, de la Universidad de Keio.
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