Due specie vegetali inventano la stessa sostanza chimicamente complessa e interessante dal punto di vista medico
Elementi costitutivi diversi: le piante utilizzano percorsi chimici simili per biosintetizzare questi composti, ma impiegano materiali di partenza ed enzimi diversi
Un team di ricercatori del Max Planck Institute for Chemical Ecology ha collaborato con colleghi internazionali per studiare la biosintesi degli alcaloidi dell'ipecacuanha. Hanno confrontato due specie di piante e hanno scoperto che, pur utilizzando approcci chimici simili, le specie impiegano enzimi e materiali di partenza diversi. Questi risultati sono importanti per consentire la produzione di queste sostanze su scala più ampia.
Le piante producono un'enorme quantità di prodotti naturali. Molti prodotti naturali vegetali sono specifici per l'ascendenza e sono presenti solo in alcune famiglie di piante, a volte solo in una singola specie. È interessante notare, tuttavia, che le stesse sostanze possono talvolta essere trovate in specie lontanamente imparentate. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, si conosce solo il prodotto finale e non è affatto chiaro come queste sostanze vengano prodotte nelle piante. Gli alcaloidi dell'Ipecacuanha sono presenti in due specie di piante medicinali tra loro lontanamente imparentate: nell'ipecac Carapichea ipecacuanha, che appartiene alla famiglia delle genziane, e nell'alangium salvia (Alangium salviifolium), che appartiene alla famiglia dei cinorrodi ed è noto nella medicina ayurvedica. Studi precedenti avevano già dimostrato che entrambe le specie producono alcaloidi dell'ipecacuanha. In particolare, l'estratto di ipecac ("sciroppo di ipecac") è stato un farmaco di uso comune fino agli anni '80 (soprattutto in Nord America), utilizzato per indurre il vomito in caso di avvelenamento. Le sostanze emetiche attive sono la cefaelina e l'emetina, entrambe derivate dal precursore protoemetina, ma non si sapeva come si producessero. Solo in due piccoli studi erano stati identificati alcuni enzimi nell'ipecac, ma la maggior parte degli enzimi era sconosciuta e non si conosceva alcun enzima nell'alangium.
Per Maite Colinas, prima autrice dello studio e capogruppo del progetto presso il Dipartimento di Biosintesi dei Prodotti Naturali dell'Istituto Max Planck per l'Ecologia Chimica di Jena, le domande chiave erano: "L'ultimo antenato comune di queste specie è vissuto più di 100 milioni di anni fa, quindi abbiamo ipotizzato che le due specie abbiano sviluppato in modo indipendente i modi per produrre gli alcaloidi dell'ipecac. Una domanda chiave era se avessero trovato le stesse vie o vie diverse per produrre questi composti, sia chimicamente che enzimaticamente".
Inizialmente, il team ha scoperto che gli alcaloidi dell'ipecac sono presenti in qualche misura in tutti i tessuti vegetali di entrambe le specie, ma in quantità molto più elevate nei tessuti delle foglie giovani e negli organi sotterranei delle piante. Confrontando i tessuti con alti e bassi livelli di alcaloidi dell'ipecac, sono stati identificati i geni che potrebbero essere coinvolti nella biosintesi. Ulteriori test e la trasformazione genetica di una pianta modello hanno permesso di ricostruire gradualmente la via biosintetica in entrambe le specie. Il percorso ha riservato alcune sorprese: contrariamente alle aspettative, il primo passo della biosintesi non sembra essere controllato da un enzima, ma avviene invece spontaneamente. Un'altra sorpresa è stato il coinvolgimento di un enzima insolito. La sua struttura tridimensionale era completamente diversa da quella di tutti gli altri enzimi che catalizzano la stessa reazione, ovvero la scissione di una molecola di zucchero. "Questa classe di enzimi di solito non è coinvolta nella produzione di prodotti naturali. Questo è probabilmente anche il motivo per cui è stato l'ultimo enzima che abbiamo identificato in questo studio", riferisce Maite Colinas.
È interessante notare che l'enzima che scinde lo zucchero è stato individuato nel nucleo della cellula, mentre si pensa che il substrato si trovi nel vacuolo. Dopo la scissione dello zucchero, le sostanze sono altamente reattive e quindi probabilmente tossiche. Separando spazialmente il substrato e l'enzima, la pianta evita il presunto accumulo di questi composti tossici. Tuttavia, se un erbivoro, come un bruco, mangia dalla pianta, le cellule vengono distrutte, l'enzima e il substrato si uniscono e le sostanze tossiche si formano come sostanze di difesa solo quando sono necessarie. Sistemi di difesa simili, con separazione spaziale di enzima e substrato, sono già stati descritti per altri prodotti naturali, ad esempio per i glucosinolati, le saponine o gli alcaloidi indolici monoterpenoidi. Le piante usano ripetutamente gli stessi meccanismi di difesa e utilizzano composti chimicamente completamente diversi.
Un confronto degli enzimi coinvolti nella biosintesi delle due specie vegetali suggerisce che esse hanno evoluto la produzione dello stesso gruppo di alcaloidi indipendentemente l'una dall'altra nel corso dell'evoluzione. "Poiché la biosintesi degli alcaloidi dell'ipecac sembra essersi evoluta in modo indipendente, questa via può servire da modello per la ricerca sull'evoluzione delle vie dei prodotti naturali. Anche i metaboliti a valle, in particolare nell'Alangium (ad esempio la tubulosina), hanno interessanti effetti farmacologici, ma i loro effetti specifici non sono stati ben studiati a causa della loro scarsa abbondanza. Pertanto, la nostra ricerca potrebbe aiutare a produrre queste sostanze in quantità maggiori in futuro, in modo che le loro attività farmacologiche possano essere studiate in modo più dettagliato", spiega Sarah O'Connor, capo del Dipartimento di Biosintesi dei Prodotti Naturali presso l'MPI per l'Ecologia Chimica, l'importanza dello studio.
Nel prosieguo del lavoro, dovranno essere chiarite le fasi finali della biosintesi, perché finora l'intera via metabolica è stata dimostrata solo fino all'intermedio centrale protoemetina, ma mancano ancora i passaggi ai prodotti finali.
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Pubblicazione originale
Maite Colinas, Clara Morweiser, Olivia Dittberner, Bianca Chioca, Ryan Alam, Helena Leucke, Yoko Nakamura, Delia Ayled Serna Guerrero, Sarah Heinicke, Maritta Kunert, Jens Wurlitzer, Kerstin Ploss, Benke Hong, Veit Grabe, Adriana A. Lopes, Sarah E. O’Connor; "Ipecac alkaloid biosynthesis in two evolutionarily distant plants"; Nature Chemical Biology, 2025-6-3
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