Le cellule tumorali hanno un tallone d'Achille
"Questa ricerca di base può costituire la base per nuove strategie terapeutiche contro il cancro"
Un punto debole nascosto nelle cellule tumorali apre un nuovo punto di partenza per i farmaci antitumorali: nell'ambito di un progetto internazionale, un gruppo di ricerca dell'Università del Saarland e dell'Istituto Helmholtz per la Ricerca Farmaceutica del Saarland (HIPS) ha preso di mira una proteina chiave: offre un bersaglio per interrompere in modo sensibile il metabolismo energetico delle cellule tumorali e, per dirla in parole povere, spegnere il loro succo.
Alexandra K. Kiemer, Simon Both (al centro) e Martin Empting (a destra) hanno scoperto un punto debole dei tumori: una proteina che può essere usata per attaccare le riserve di energia delle cellule cancerose.
© UdS/Ehrlich
Insieme a gruppi di ricerca provenienti da Canada, Stati Uniti e Corea, hanno individuato le proteine che contribuiscono alla crescita e alla diffusione dei tumori. I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista scientifica Cell Genomics.
La proteina dal nome sobrio PLK1 è in realtà coinvolta nella divisione delle cellule del nostro corpo. Tuttavia, PLK1 svolge anche un ruolo importante: contribuisce alla mutazione delle cellule tumorali, alla loro rapida crescita e alla prognosi sfavorevole dei pazienti oncologici. Di conseguenza, la proteina rende più difficile la terapia perché spinge i tumori a essere composti non solo da cellule simili, ma da molte cellule diverse con caratteristiche differenti. Un consorzio di ricerca internazionale è quindi sulle tracce della proteina PLK1 a ragione: l'obiettivo è trovare nuovi approcci per le terapie antitumorali contro i tumori maligni che tendono a crescere e a diffondersi in modo aggressivo.
Tuttavia, la "Polo-like kinase 1", come viene chiamata la PLK1, non sta rendendo le cose facili ai ricercatori di Canada, Stati Uniti, Corea e Germania. Questo perché attaccare direttamente la proteina per prevenire le mutazioni non ha portato al successo sperato. Diverse aziende farmaceutiche hanno già sviluppato degli inibitori. "Tuttavia, l'inibizione diretta dell'attività di PLK1, ossia l'arresto, il rallentamento o l'interruzione dei processi, ha mostrato solo benefici clinici limitati. I pazienti non ne hanno tratto beneficio", spiega Alexandra K. Kiemer, docente di biologia farmaceutica all'Università del Saarland.
I ricercatori hanno quindi cercato di affrontare la proteina in modo indiretto, per così dire dalla porta di servizio. Così facendo, si sono imbattuti nella IGF2BP2, un'altra proteina che interagisce con la PLK1: Entrambe le proteine hanno un effetto l'una sull'altra, sono strettamente correlate e interagiscono. "Siamo riusciti a dimostrare che IGF2BP2 è un valido bersaglio alternativo per colpire PLK1 nei tumori", spiega Alexandra K. Kiemer. Insieme al professor Martin Empting e al dottorando Simon Both, è riuscita a dimostrarlo: IGF2BP2 viene utilizzato per accedere a PLK1 e alle sue azioni dannose.
Quando i tumori crescono e si diffondono nell'organismo, si tratta di un'interazione estremamente complessa tra una grande varietà di attori. A livello molecolare avvengono innumerevoli meccanismi. Molti protagonisti sono coinvolti come piccoli ingranaggi di una grande macchina. Ad esempio, alcuni di essi contribuiscono, attraverso passaggi intermedi, a errate vie di segnalazione cellulare e a mutazioni che interrompono i processi che regolano la crescita e la divisione delle cellule. La proteina IGF2BP2 è proprio un piccolo ingranaggio che mette in moto processi che influenzano anche PLK1.
"La proteina IGF2BP2 è un sostenitore del tumore, ne favorisce la crescita e la diffusione. Se inibiamo questa proteina, il tumore cresce più lentamente e smette di mutare", riassume Martin Empting. "Nella nostra serie di esperimenti, abbiamo inibito l'attività di IGF2BP2. Siamo riusciti a dimostrare che questo inibisce la crescita dei tumori in cui è coinvolto PLK1". IGF2BP2 e PLK1 sono geneticamente interdipendenti. Senza IGF2BP2, anche PLK1 è downregolato e la crescita del tumore è significativamente limitata", afferma Martin Empting, spiegando i risultati del team di ricerca di Saarbrücken. Empting è professore di Chimica Medicinale degli Antinfettivi presso l'Università del Saarland e conduce la ricerca presso l'Istituto Helmholtz per la Ricerca Farmaceutica del Saarland (HIPS).
Senza la proteina IGF2BP2, le informazioni genetiche non vengono trasmesse, il metabolismo delle cellule tumorali viene interrotto e questo in un punto delicato: le centrali elettriche della cellula. "I mitocondri producono l'energia di cui le cellule hanno bisogno per i loro processi. Per farlo, dipendono da alcune proteine. Senza IGF2BP2, il metabolismo energetico della cellula tumorale è gravemente compromesso", spiega il dottorando Simon Both, che ha condotto la serie di esperimenti. Il rubinetto del carburante è quindi chiuso per le cellule tumorali affamate di energia.
"Con la proteina IGF2BP2 abbiamo trovato un tallone d'Achille delle cellule tumorali che ora può essere sfruttato nella lotta contro le proprietà tumorali di PLK1. Questa ricerca di base può costituire la base per nuove strategie terapeutiche contro il cancro", afferma Alexandra K. Kiemer.
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Pubblicazione originale
Chelsea E. Cunningham, Frederick S. Vizeacoumar, Yue Zhang, Liliia Kyrylenko, Simon Both, Vincent Maranda, He Dong, Jared D.W. Price, Peng Gao, Konrad Wagner, Yingwen Wu, Mary Lazell-Wright, Ashtalakshmi Ganapathysamy, Rithik Hari, Kalpana K. Bhanumathy, ... Andrew Freywald, Franco J. Vizeacoumar; "Identification of targetable vulnerabilities of PLK1-overexpressing cancers by synthetic dosage lethality"; Cell Genomics
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