As células cancerosas têm um calcanhar de Aquiles
"Esta investigação fundamental pode constituir a base para novas estratégias terapêuticas contra o cancro"
Um ponto fraco escondido nas células tumorais abre um novo ponto de partida para medicamentos contra o cancro: no âmbito de um projeto internacional, uma equipa de investigação da Universidade do Sarre e do Instituto Helmholtz para a Investigação Farmacêutica do Sarre (HIPS) teve como alvo uma proteína-chave: esta oferece um alvo para interromper de forma sensível o metabolismo energético das células cancerígenas e, para o dizer sem rodeios, desligar o seu sumo.
Alexandra K. Kiemer, Simon Both (ao centro) e Martin Empting (à direita) descobriram um ponto fraco nos tumores: uma proteína que pode ser utilizada para atacar o fornecimento de energia das células cancerígenas.
© UdS/Ehrlich
Juntamente com grupos de investigação do Canadá, dos EUA e da Coreia, os investigadores localizaram proteínas que contribuem para o crescimento e a propagação de tumores. Os investigadores publicaram os seus resultados na revista científica Cell Genomics.
A proteína com o nome sóbrio de PLK1 está, de facto, envolvida na divisão das células no nosso corpo. No entanto, a PLK1 desempenha também um papel grave: contribui para que as células tumorais sofram mutações, cresçam rapidamente e dêem um mau prognóstico aos doentes com cancro. Consequentemente, a proteína torna a terapia mais difícil, porque incentiva os tumores a serem constituídos não apenas por células semelhantes, mas por muitas células diferentes com caraterísticas diferentes. Por isso, um consórcio internacional de investigação está no encalço da proteína PLK1, e com razão: o objetivo é encontrar novas abordagens para terapias contra o cancro, contra tumores malignos que tendem a crescer e a espalhar-se agressivamente.
No entanto, a "Polo-like kinase 1", como é conhecida a PLK1, não está a facilitar a vida aos investigadores do Canadá, dos EUA, da Coreia e da Alemanha. Isto porque atacar diretamente a proteína para evitar mutações não conduziu ao sucesso desejado. Várias empresas farmacêuticas já desenvolveram inibidores. "No entanto, a inibição direta da atividade da PLK1, ou seja, a paragem, o abrandamento ou a interrupção dos processos, só mostrou benefícios clínicos limitados. Os doentes não beneficiaram com isso", explica Alexandra K. Kiemer, professora de Biologia Farmacêutica na Universidade de Saarland.
Por isso, os investigadores tentaram abordar a proteína de uma forma indireta, pela porta das traseiras, por assim dizer. Ao fazê-lo, depararam-se com a IGF2BP2, outra proteína que interage com a PLK1: Ambas as proteínas têm um efeito uma sobre a outra e estão intimamente relacionadas e interagem. "Conseguimos mostrar que a IGF2BP2 é um alvo alternativo interessante para a PLK1 nos tumores", explica Alexandra K. Kiemer. Juntamente com o Professor Martin Empting e o estudante de doutoramento Simon Both, ela conseguiu provar este facto: O IGF2BP2 é utilizado para aceder à PLK1 e às suas acções nocivas.
Quando os tumores crescem e se espalham no corpo, trata-se de uma interação extremamente complexa entre uma grande variedade de intervenientes. Inúmeros mecanismos têm lugar a nível molecular. Muitos protagonistas estão envolvidos como pequenas engrenagens numa grande máquina. Por exemplo, alguns deles contribuem, através de passos intermédios, para vias de sinalização celular incorrectas e para mutações que perturbam os processos que regulam a forma como as células crescem e se dividem. A proteína IGF2BP2 é uma dessas pequenas engrenagens que põe em marcha processos que também influenciam a PLK1.
"A proteína IGF2BP2 é um apoiante do tumor; encoraja o cancro a crescer e a espalhar-se. Se inibirmos esta proteína, o tumor cresce mais lentamente e deixa de sofrer mutações", resume Martin Empting. "Na nossa série de experiências, inibimos a atividade da IGF2BP2. Conseguimos mostrar que isso inibe o crescimento de tumores nos quais a PLK1 está envolvida. A IGF2BP2 e a PLK1 são geneticamente interdependentes. Sem IGF2BP2, a PLK1 também é desregulada e o crescimento do tumor é significativamente restringido", diz Martin Empting, explicando os resultados da equipa de investigação de Saarbrücken. Empting é professor de Química Medicinal de Anti-Infecciosos na Universidade de Saarland e conduz a investigação no Instituto Helmholtz de Investigação Farmacêutica de Saarland (HIPS).
Sem a proteína IGF2BP2, a informação genética não é transmitida, o metabolismo das células cancerosas é perturbado e isto num ponto sensível: as centrais eléctricas das células. "As mitocôndrias produzem a energia de que as células necessitam para os seus processos. Para o efeito, dependem de determinadas proteínas. Sem a IGF2BP2, o metabolismo energético da célula cancerosa fica gravemente comprometido", explica o doutorando Simon Both, que conduziu a série de experiências. A torneira do combustível é, portanto, fechada para as células cancerosas sedentas de energia.
"Com a proteína IGF2BP2, descobrimos um calcanhar de Aquiles das células cancerosas que pode agora ser explorado na luta contra as propriedades promotoras de tumores da PLK1. Esta investigação fundamental pode constituir a base de novas estratégias terapêuticas contra o cancro", afirma Alexandra K. Kiemer.
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Publicação original
Chelsea E. Cunningham, Frederick S. Vizeacoumar, Yue Zhang, Liliia Kyrylenko, Simon Both, Vincent Maranda, He Dong, Jared D.W. Price, Peng Gao, Konrad Wagner, Yingwen Wu, Mary Lazell-Wright, Ashtalakshmi Ganapathysamy, Rithik Hari, Kalpana K. Bhanumathy, ... Andrew Freywald, Franco J. Vizeacoumar; "Identification of targetable vulnerabilities of PLK1-overexpressing cancers by synthetic dosage lethality"; Cell Genomics
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