La levure produit pour la première fois de la DNase1 humaine
La protéine humaine n'est actuellement produite que dans des cellules de mammifères, au prix d'efforts et d'investissements considérables
La protéine DNase1 est l'un des agents biologiques les plus anciens de l'histoire : Elle est commercialisée depuis 1958 et est aujourd'hui utilisée, entre autres, pour traiter la mucoviscidose. Cependant, sa production dans des cellules de hamster immortalisées demande un effort considérable. Ce processus est également coûteux. Il serait beaucoup plus rentable de le produire à partir de cellules de levure peu exigeantes. Une équipe du Dr Markus Napirei du département d'anatomie et d'embryologie moléculaire de l'université de la Ruhr à Bochum, dirigée par le professeur Beate Brand-Saberi, y est parvenue pour la première fois. "C'est le résultat d'années de travail et cela pourrait jeter les bases de la fabrication de la DNase1 humaine dans la levure en tant qu'agent biologique", déclare le chercheur. Les travaux ont été publiés dans la revue PLOS One le 29 avril 2025.
Aides populaires
Le champignon de levure Pichia pastoris est une aide populaire pour la fabrication d'agents biologiques efficaces sur le plan thérapeutique. L'information génétique de la protéine souhaitée est implantée dans les cellules de levure par une impulsion électrique via une molécule d'ADN artificielle produite en laboratoire. Les cellules de levure intègrent ensuite de manière stable cette molécule dans leur génome, la lisent et libèrent la protéine codée. "Les avantages de la levure par rapport aux cellules de mammifères sont des conditions de culture économiques, un taux de reproduction élevé sans qu'il soit nécessaire d'immortaliser les cellules, et une moindre sensibilité aux agents pathogènes", explique M. Napirei.
Dans sa thèse de doctorat, Jan-Ole Krischek, sous la direction de M. Napirei et du professeur Hans Georg Mannherz, a pu exprimer la DNase1 humaine dans Pichia pastoris, la nettoyer et la caractériser pour la première fois. Les chercheurs ont été surpris de constater que la levure produisait beaucoup moins de DNase1 humaine que la DNase1 de souris qui avait servi de guide, bien que les deux protéines partagent 82 % de leur structure primaire. "Cela s'explique en partie par les comportements de pliage spécifiques des deux protéines", explique Napirei. En ce qui concerne les caractéristiques biochimiques et fonctionnelles, la DNase1 de souris sert en quelque sorte de modèle pour les isoformes de DNase1 humaine adaptées sur le plan pharmacologique qui sont actuellement en cours de développement.
Un outil lucratif
La DNase1 est une protéine présente dans les sécrétions et les fluides corporels. Son but est de dégrader l'ADN libre de cellules que l'organisme peut ensuite éliminer ou recycler. L'organisme peut libérer de l'ADN de ses propres cellules et micro-organismes à divers endroits, ce qui, dans certaines circonstances, induit des symptômes de maladie, tels que ceux qui se produisent au cours de la mucoviscidose. Cette maladie se traduit par un mucus bronchique coriace qui contient également de l'ADN. L'enzyme humaine DNase1 est produite à partir de cellules épithéliales ovariennes de hamsters et commercialisée depuis 1993. La DNase1 inhalée liquéfie le mucus bronchique chargé d'ADN et donc visqueux, ce qui facilite l'expectoration.
La DNase1 pourrait également être utilisée dans d'autres processus pathologiques. Cette endonucléase est un facteur important dans l'élimination des pièges extracellulaires des neutrophiles (NET) qui servent principalement à immobiliser les pathogènes bactériens. En cas de septicémie, mais aussi d'infection sévère par le SRAS-CoV-2, on observe une augmentation pathologique de la formation de NETs et de microthrombi contenant des niveaux élevés de composants de NETs. "Il pourrait être utile d'utiliser la DNase1 pour mieux dissoudre ces microthrombi qui contiennent de l'ADN", explique Napirei. Un autre exemple est l'utilisation de la DNase1 pour dissoudre la thrombose d'une artère cérébrale dans le cas d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques, que des études cliniques explorent actuellement.
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