La levadura produce DNasa1 humana por primera vez
En la actualidad, la proteína humana sólo se produce en células de mamíferos, lo que supone un esfuerzo y un gasto considerables
La proteína DNasa1 es uno de los agentes biológicos más antiguos de la historia: Está en el mercado desde 1958 y ahora se utiliza, entre otras cosas, para tratar la fibrosis quística. Sin embargo, su producción en células inmortalizadas de hámster requiere un esfuerzo considerable. Este proceso también es costoso. Sería mucho más rentable producirla con células de levadura poco exigentes. Un equipo del Dr. Markus Napirei, del Departamento de Anatomía y Embriología Molecular de la Universidad del Ruhr de Bochum, dirigido por la profesora Beate Brand-Saberi, lo ha conseguido por primera vez. "Este es el resultado de años de trabajo, y podría sentar las bases para la fabricación de DNasa1 humana en levadura como agente biológico", afirma la investigadora. El trabajo se publicó en la revista PLOS One el 29 de abril de 2025.
Auxiliares populares
El hongo de la levadura Pichia pastoris es un auxiliar popular en la fabricación de agentes biológicos terapéuticamente eficaces. La información genética de la proteína deseada se implanta en las células de levadura con un impulso eléctrico a través de una molécula de ADN artificial producida en laboratorio. A continuación, las células de levadura integran de forma estable esta molécula en su genoma, la leen y liberan la proteína codificada en ella. "Las ventajas de la levadura sobre las células de mamífero son unas condiciones de cultivo rentables, una alta tasa de reproducción sin necesidad de inmortalizar las células y una menor susceptibilidad a los patógenos", explica Napirei.
En su tesis doctoral, Jan-Ole Krischek, supervisado por Napirei y el profesor Hans Georg Mannherz, consiguió expresar la DNasa1 humana en Pichia pastoris, limpiarla y caracterizarla por primera vez. Los investigadores se sorprendieron de que la levadura produjera considerablemente menos DNasa1 humana que la DNasa1 de ratón que se había utilizado como guía, aunque ambas proteínas comparten el 82 por ciento de su estructura primaria. "Esto se debe en parte a los comportamientos de plegamiento específicos de las dos proteínas", afirma Napirei. En cuanto a las características bioquímicas y funcionales, la DNasa1 de ratón sirve de algún modo de modelo para las isoformas farmacológicamente adaptadas de la DNasa1 humana que se están desarrollando en la actualidad.
Una herramienta lucrativa
La DNasa1 es una proteína presente en las secreciones y fluidos corporales. Su función es degradar el ADN libre de células que el organismo puede eliminar o reciclar. El organismo puede liberar ADN de sus propias células y microorganismos en diversos lugares, lo que, en determinadas circunstancias, induce síntomas de enfermedad, como los que se producen durante la fibrosis quística. Esta enfermedad da lugar a una mucosidad bronquial dura que también contiene ADN. La enzima humana DNasa1 se produce a partir de células epiteliales de ovario de hámster y se comercializa desde 1993. La DNasa1 inhalada licua la mucosidad bronquial cargada de ADN y, por tanto, viscosa, lo que facilita su expectoración.
La DNasa1 también podría utilizarse potencialmente en otros procesos patológicos. Esta endonucleasa es un factor importante en la eliminación de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) que sirven principalmente para inmovilizar patógenos bacterianos. En caso de sepsis, pero también de infección grave por SARS-CoV-2, se produce un aumento patológico de la formación de NETs y microtrombos que contienen altos niveles de componentes NET. "Podría ser útil utilizar DNasa1 para disolver mejor estos microtrombos que contienen ADN", explica Napirei. Otro ejemplo es el uso de la DNasa1 para disolver la trombosis de una arteria cerebral en el caso de los accidentes cerebrovasculares isquémicos, que actualmente se está estudiando clínicamente.
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