Levedura produz DNase1 humana pela primeira vez
Atualmente, a proteína humana só é produzida em células de mamíferos, com um esforço e dinheiro consideráveis
A proteína DNase1 é um dos agentes biológicos mais antigos da história: Está no mercado desde 1958 e é atualmente utilizada, entre outras coisas, para tratar a fibrose cística. No entanto, é necessário um esforço considerável para a produzir em células de hamster imortalizadas. Este processo é também dispendioso. Seria muito mais económico produzi-la com células de levedura pouco exigentes. Uma equipa do Dr. Markus Napirei, do Departamento de Anatomia e Embriologia Molecular da Universidade Ruhr de Bochum, liderada pela Professora Beate Brand-Saberi, conseguiu pela primeira vez alcançar este objetivo. "Este é o resultado de anos de trabalho e poderá lançar as bases para o fabrico de DNase1 humana em levedura como agente biológico", afirma o investigador. O trabalho foi publicado na revista PLOS One em 29 de abril de 2025.
Ajudas populares
O fungo de levedura Pichia pastoris é um auxiliar popular no fabrico de agentes biológicos terapeuticamente eficazes. A informação genética da proteína desejada é implantada nas células de levedura com um impulso elétrico através de uma molécula de ADN artificial, produzida em laboratório. As células de levedura integram então esta molécula de forma estável no seu genoma, lêem-na e libertam a proteína nela codificada. "As vantagens da levedura em relação às células de mamíferos são as condições de cultura rentáveis, uma elevada taxa de reprodução sem necessidade de imortalizar as células e uma menor suscetibilidade aos agentes patogénicos", explica Napirei.
Na sua tese de doutoramento, Jan-Ole Krischek, orientado por Napirei e pelo Professor Hans Georg Mannherz, conseguiu exprimir a DNase1 humana em Pichia pastoris, limpá-la e caracterizá-la pela primeira vez. Os investigadores ficaram surpreendidos com o facto de a levedura produzir consideravelmente menos DNase1 humana do que a DNase1 do rato que tinha sido utilizada como guia, embora ambas as proteínas partilhem 82% da sua estrutura primária. "Isto deve-se, em parte, aos comportamentos específicos de dobragem das duas proteínas", afirma Napirei. No que diz respeito às caraterísticas bioquímicas e funcionais, a DNase1 do rato serve de certa forma de modelo para as isoformas farmacologicamente adaptadas da DNase1 humana que estão atualmente em desenvolvimento.
Uma ferramenta lucrativa
A DNase1 é uma proteína que se encontra nas secreções e fluidos corporais. O seu objetivo é degradar o ADN livre de células que o organismo pode depois eliminar ou reciclar. O corpo pode libertar ADN das suas próprias células e microrganismos em vários locais, o que, em determinadas circunstâncias, induz sintomas de doença, como os que ocorrem durante a fibrose quística. Esta doença resulta num muco brônquico duro que também contém ADN. A enzima humana DNase1 é produzida a partir de células epiteliais do ovário de hamsters e comercializada desde 1993. A DNase1 inalada liquefaz o muco brônquico carregado de ADN e, por conseguinte, viscoso, o que facilita a tosse.
A DNase1 pode também ser utilizada noutros processos patológicos. Esta endonuclease é um fator importante na remoção das armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET), que servem essencialmente para imobilizar os agentes patogénicos bacterianos. Em caso de sépsis, mas também de uma infeção grave por SARS-CoV-2, há um aumento patológico da formação de NETs e microtrombos que contêm níveis elevados de componentes NET. "Poderia ser útil utilizar a DNase1 para dissolver melhor estes microtrombos que contêm ADN", explica Napirei. Outro exemplo é a utilização da DNase1 para dissolver a trombose de uma artéria cerebral no caso de acidentes vasculares cerebrais isquémicos, que está atualmente a ser explorada em estudos clínicos.
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