La famine entraîne un remodelage cellulaire
Les chercheurs découvrent un mécanisme jusqu'alors inconnu
Les cellules du corps brûlent les réserves de graisse lorsque l'approvisionnement en nutriments provenant de la nourriture cesse. Une équipe dirigée par le professeur Volker Haucke et le docteur Wonyul Jang, du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), a découvert un mécanisme jusqu'alors inconnu qui permet de déclencher cette "réaction de famine" et de l'inhiber. Les résultats ont été publiés dans la revue internationale Science.
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Pour que l'organisme fonctionne, les cellules ont besoin d'un apport constant en énergie. Pendant les phases de famine, lorsqu'aucun nutriment n'est absorbé par l'alimentation, le métabolisme cellulaire doit s'adapter pour assurer un approvisionnement durable en énergie.
Les chercheurs de la FMP ont acquis de nouvelles connaissances sur ce mécanisme fondamental dans les cellules humaines en étudiant une maladie musculaire génétique rare - la myopathie centronucléaire liée à l'X (XLCNM). Cette maladie, qui touche généralement les garçons, implique un gène défectueux sur le chromosome X, ce qui entraîne un trouble du développement des muscles squelettiques. Cette faiblesse musculaire est si grave que, dans de nombreux cas, les enfants atteints nécessitent une assistance respiratoire et se déplacent en fauteuil roulant. Les personnes atteintes ne survivent pas au-delà de l'âge de 10 à 12 ans ; dans les cas graves, elles meurent peu après la naissance.
Le défaut génétique présent dans cette maladie affecte la lipide phosphatase MTM1. Cette enzyme contrôle le renouvellement d'un lipide de signalisation sur les endosomes, structures de type vésicule dans les cellules impliquées dans le tri des récepteurs de nutriments. C'est en étudiant la structure de cellules musculaires humaines mutantes provenant de patients que les chercheurs ont découvert des changements dans le réticulum endoplasmique (RE), un réseau membranaire qui s'étend sur toute la cellule. Dans les cellules saines, le RE forme un grand réseau interconnecté de sacs membranaires "aplatis" près du noyau de la cellule et de tubules étroits à la périphérie de la cellule. Dans les cellules malades, cet équilibre est déplacé vers les tubules et, de plus, les sacs membranaires apparaissent perforés. Les chercheurs ont constaté une accumulation très similaire de tubules ER étroits et de sacs membranaires perforés dans les cellules affamées, dans lesquelles MTM1 était génétiquement inactivé.
"Les muscles sont très sensibles à la famine ; leurs réserves énergétiques sont rapidement épuisées. Nous avons donc commencé à soupçonner que le défaut des cellules des patients XLCNM pouvait être lié à une réponse incorrecte à la famine", rapporte Volker Haucke. Lorsque les cellules sont affamées, une carence en acides aminés se produit. En conséquence, les chercheurs ont découvert que le RE subit des modifications de forme dans les cellules saines : les tubules externes étroits régressent et sont transformés en sacs plats entourés de membrane. Cette structure modifiée du RE permet aux mitochondries - organites sphériques qui fournissent l'énergie à la cellule (adénosine triphosphate, ATP) et sont en contact avec le RE - de fusionner. Ces "mitochondries géantes" fortement agrandies sont beaucoup plus aptes à métaboliser les graisses", explique le Dr Wonyul Jang, auteur principal de l'étude.
Cependant, les graisses ne peuvent pas être transportées ou brûlées efficacement dans les cellules déficientes en MTM1. L'endosome contrôlé par MTM1 joue le rôle clé dans ce processus. Dans les cellules saines, la privation de nourriture réduit les points de contact entre les endosomes et le RE, permettant à ce dernier de se remodeler en conséquence. Dans les cellules des patients XLCNM, cependant, il n'y a pas de réduction des points de contact : l'endosome exerce une "force de traction" sur le RE, ce qui entraîne la stabilisation des tubules périphériques et la fenestration des sacs entourés de membrane. Comme les tubules périphériques du RE sont responsables de la fission mitochondriale, les mitochondries restent petites en l'absence de MTM1. Dans cette forme, elles sont beaucoup moins capables de brûler les graisses de stockage, ce qui entraîne une grave carence énergétique dans la cellule (1).
"Nous avons découvert un mécanisme totalement nouveau sur la façon dont les différents compartiments de la cellule communiquent entre eux de telle sorte que le métabolisme cellulaire s'adapte en réponse à l'apport de nourriture", a résumé Volker Haucke. À la lumière de ces résultats, l'étude actuelle montre que la famine est totalement nocive pour les cellules musculaires des patients XLCNM. Elles ont besoin d'un apport alimentaire constant pour éviter que les protéines musculaires ne soient dégradées en acides aminés. Les chercheurs de la FMP ont pu montrer dans une deuxième étude (2) que les défauts dus à une perte de la lipide phosphatase MTM1 peuvent essentiellement être réparés en inactivant l'enzyme "opposée", la lipide kinase PI3KC2B. Seul le temps nous dira si cela fonctionnera chez les patients atteints de XLCNM. L'équipe dirigée par Volker Haucke travaille actuellement à la recherche d'un inhibiteur approprié capable de supprimer l'activité de la PI3KC2B. Ils ont déjà démontré en culture cellulaire que cela est possible en principe.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
(1) Jang, W., Puchkov, D., Samso, P., Liang, Y.T., Nadler-Holly, M., Sigrist, S.J., Kintscher, U., Liu, F., Mamchaoui, K., Mouly, V., Haucke, V.; Endosomal lipid signalling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function. Science; 2022.
(2) Samso, P.*, Koch, P.A.*, Posor, Y., Lo, W.T., Belabed, H., Nazare, M., Laporte, J., Haucke, V. (2022) Antagonistic control of active surface integrins by myotubularin and phosphatidylinositol 3-kinase C2b in a myotubular myopathy model. Proc Natl Acad Sci USA 119, e2202236119.
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