Cómo aprenden las enzimas a distinguir entre moléculas
Cómo ha evolucionado con el tiempo la precisión de las enzimas vegetales y por qué el sitio activo no es el único factor decisivo en este proceso
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Las enzimas son las herramientas moleculares de la vida. Aceleran las reacciones químicas y son capaces de distinguir con gran precisión entre moléculas similares entre sí. La alta selectividad de muchas enzimas es clave para la producción de medicamentos importantes, como la penicilina y la ciclosporina. Pero, ¿cómo desarrollaron las enzimas esta capacidad de distinguir entre funcionalidades químicas similares con tanta precisión? Un equipo internacional de investigación, en el que participan investigadores de la Universidad Técnica de Graz (TU Graz), ha estudiado esta cuestión utilizando como caso de estudio un grupo de enzimas vegetales conocidas como borneol deshidrogenasas. Los resultados muestran que no solo los cambios en el centro catalítico de la enzima, sino también los cambios en otros sitios de la proteína, pueden, en conjunto, ejercer una influencia decisiva en la selectividad de una enzima. Los resultados del estudio se han publicado en *Nature Communications*.
Una vía evolutiva hacia la selectividad
Las deshidrogenasas de borneol (BDH) son enzimas vegetales que intervienen, entre otras cosas, en la formación del alcanfor. Algunas de estas enzimas son capaces de distinguir de forma muy específica entre las dos formas en imagen especular de la molécula 1-borneol. Una de las dos variantes del borneol se une preferentemente a la enzima y, de este modo, queda disponible para los procesos de oxidación. Esta alta selectividad de las enzimas resulta de interés para numerosas aplicaciones biotecnológicas, como la producción de principios activos farmacéuticos, cosméticos y fragancias.
Especialmente en la fabricación de medicamentos, los efectos de las variantes en imagen especular pueden variar significativamente, y el uso de la variante incorrecta puede provocar efectos secundarios. «Aunque las enzimas naturales reconocen estas imágenes especulares con un alto grado de precisión, en muchos casos no está claro por qué esta función se ha consolidado a lo largo de la evolución ni qué cambios en la enzima fueron los responsables de ello», afirma Robert Kourist, director del Instituto de Biotecnología Molecular de la Universidad Técnica de Graz.
Para investigar cómo ha evolucionado la selectividad de las BDH, los investigadores se basaron en secuencias de 97 enzimas relacionadas, procedentes de 59 géneros de plantas, y las utilizaron para reconstruir diversas «enzimas ancestrales». Mediante estas proteínas reconstruidas, pudieron rastrear las distintas etapas de una posible vía evolutiva. «Esto reveló un salto evolutivo significativo: una determinada enzima ancestral reconstruida mostraba poca distinción entre las dos formas especulares de la molécula, mientras que una enzima ancestral posterior, por el contrario, era altamente selectiva», afirma la coautora principal Jasmin Zuson, del Instituto de Biotecnología Molecular.
La interacción entre el sitio activo y la periferia es crucial
Existen 19 cambios de aminoácidos entre las dos variantes enzimáticas analizadas en profundidad. Solo uno de los cambios afecta al sitio activo. Aunque esta mutación por sí sola alteró la selectividad de la enzima en una medida apreciable, fueron necesarios cambios adicionales en lugares ajenos al sitio activo para alcanzar una selectividad muy elevada. «Los resultados muestran que la función de una enzima no puede explicarse únicamente a partir de su sitio activo. Los cambios en otras partes de la proteína pueden, al actuar de forma combinada, ejercer una influencia decisiva en las propiedades de la enzima en su conjunto», afirma Robert Kourist.
Las simulaciones moleculares proporcionaron una posible explicación a este fenómeno. No es solo la secuencia de aminoácidos de la enzima lo que influye en su selectividad de reacción, sino también su forma y movilidad, que vienen determinadas en gran medida por la periferia de la molécula. Esto influye en la forma en que una enzima y un reactivo pueden entrar en contacto entre sí en un líquido. En el estudio, la forma molecular altamente selectiva adoptó con mayor frecuencia una disposición espacial que permite que la reacción se produzca con éxito.
Perspectivas para la ingeniería enzimática
Así pues, el estudio aporta nuevos conocimientos sobre cómo la evolución da lugar a la precisión molecular. A largo plazo, este conocimiento también podría ser relevante para la biotecnología: «Una mejor comprensión de los orígenes evolutivos de la selectividad podría ayudarnos a optimizar las enzimas de forma más específica para determinadas tareas en el futuro», afirma Robert Kourist.
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