Come gli enzimi imparano a distinguere le molecole
Come si è evoluta nel tempo la precisione degli enzimi vegetali e perché il sito attivo non è l’unico fattore determinante in questo processo
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Gli enzimi sono gli strumenti molecolari della vita. Accelerano le reazioni chimiche e sono in grado di distinguere con estrema precisione tra molecole simili tra loro. L’elevata selettività di molti enzimi è fondamentale per la produzione di importanti farmaci come la penicillina e la ciclosporina. Ma come hanno fatto gli enzimi a sviluppare questa capacità di distinguere con tanta precisione tra funzionalità chimiche simili? Un gruppo di ricerca internazionale, che comprende ricercatori dell’Università Tecnica di Graz (TU Graz), ha approfondito questa questione utilizzando come caso di studio un gruppo di enzimi vegetali noti come borneolo deidrogenasi. I risultati mostrano che non sono solo i cambiamenti nel centro catalitico dell’enzima, ma anche quelli in altri siti della proteina, che insieme possono avere un’influenza decisiva sulla selettività di un enzima. I risultati dello studio sono stati pubblicati su *Nature Communications*.
Un percorso evolutivo verso la selettività
Le borneolo deidrogenasi (BDH) sono enzimi vegetali coinvolti, tra l’altro, nella formazione della canfora. Alcuni di questi enzimi sono in grado di distinguere in modo molto specifico tra le due forme speculari della molecola 1-borneolo. Una delle due varianti del borneolo si lega preferenzialmente all’enzima e viene così resa disponibile per i processi di ossidazione. Questa elevata selettività degli enzimi è di grande interesse per numerose applicazioni biotecnologiche, quali la produzione di principi attivi farmaceutici, cosmetici e profumi.
Soprattutto nella produzione di medicinali, gli effetti delle varianti specchiate possono variare in modo significativo e l’utilizzo della variante specchiata sbagliata può causare effetti collaterali. «Sebbene gli enzimi naturali riconoscano queste immagini speculari con un elevato grado di precisione, in molti casi non è chiaro perché questa funzione si sia affermata nel corso dell’evoluzione e quali cambiamenti nell’enzima ne siano stati responsabili», afferma Robert Kourist, direttore dell’Istituto di Biotecnologia Molecolare dell’Università Tecnica di Graz.
Per indagare su come si sia evoluta la selettività delle BDH, i ricercatori hanno attinto alle sequenze di 97 enzimi affini provenienti da 59 generi vegetali e le hanno utilizzate per ricostruire vari “enzimi ancestrali”. Grazie a queste proteine ricostruite, sono riusciti a tracciare le varie fasi di un possibile percorso evolutivo. «Ciò ha rivelato un significativo salto evolutivo: un particolare enzima ancestrale ricostruito mostrava scarsa distinzione tra le due forme speculari della molecola, mentre un enzima ancestrale successivo, al contrario, era altamente selettivo», afferma la coautrice principale Jasmin Zuson dell’Istituto di Biotecnologia Molecolare.
L’interazione tra il sito attivo e la periferia è cruciale
Esistono 19 mutazioni aminoacidiche tra le due varianti enzimatiche sottoposte a un’analisi più approfondita. Solo una di queste mutazioni interessa il sito attivo. Sebbene questa mutazione da sola abbia alterato la selettività dell’enzima in misura misurabile, sono state necessarie ulteriori mutazioni in punti al di fuori del sito attivo per ottenere una selettività molto elevata. «I risultati dimostrano che la funzione di un enzima non può essere spiegata esclusivamente sulla base del suo sito attivo. Le mutazioni in altre parti della proteina possono, agendo in combinazione, avere un’influenza decisiva sulle proprietà dell’enzima nel suo complesso», afferma Robert Kourist.
Le simulazioni molecolari hanno fornito una possibile spiegazione di questo fenomeno. Non è solo la sequenza degli amminoacidi dell’enzima a influenzarne la selettività di reazione, ma anche la sua forma e la sua mobilità, che sono in gran parte determinate dalla periferia della molecola. Ciò influenza il modo in cui un enzima e un reagente possono entrare in contatto tra loro in un liquido. Nello studio, la forma molecolare altamente selettiva ha assunto più frequentemente una disposizione spaziale che consente il successo della reazione.
Prospettive per l’ingegneria enzimatica
Lo studio fornisce quindi nuove intuizioni su come l’evoluzione dia origine alla precisione molecolare. A lungo termine, questa conoscenza potrebbe rivelarsi rilevante anche per la biotecnologia: «Una migliore comprensione delle origini evolutive della selettività potrebbe aiutarci in futuro a ottimizzare gli enzimi in modo più specifico per determinati compiti», afferma Robert Kourist.
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